[发明专利]一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法

说明书

本发明公开了一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，属于医药技术领域。该制备方法是先将甘露醇与氯化钙混合，然后加入适量溶剂通过搅拌得到共晶。本发明通过使用混悬液结晶法制备甘露醇共晶辅料，该制备方法产率高、消耗溶剂少、耗能低、产物纯，具有工艺放大的生产可行性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法。

背景技术

甘露醇氯化钙共晶是甘露醇与氯化钙以配位键形成的新型共晶，共晶体含有摩尔比为1:1:2的甘露醇、氯化钙和水(甘露醇·CaCl₂·2H₂O)，共晶体中的所有Ca²⁺通过甘露醇分子以3D配位网络连接在一起。程豪等人发现与β-甘露醇相比，共晶内部分子间的高键能让该新晶型具有更高的结合强度，显著改善了β-甘露醇的可压性缺陷，有望成为一种可广泛使用的片剂填充剂（Pharmaceutical Research, 2020, 37, 130）；根据中国专利CN111166891A，甘露醇-氯化钙共晶可通过溶剂挥发法和反溶剂法来制备，但两种方法均存在有机溶剂使用量大、制备周期长等缺陷。

为控制甘露醇-氯化钙共晶的生产成本，使其更适合工业放大生产，需要研究新的生产工艺。

发明内容

本发明在传统混悬液结晶法的基础上，通过摸索适宜的参数，控制混悬液中原料的溶解、共晶的成核和成长，改善制备过程中存在的产率低、形貌不均一、工艺复杂等问题，提供了一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，具有产率高、工艺简单、通用性强、过程易控制且有机溶剂用量少的优点等优点，适于该辅料的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、将甘露醇及氯化钙混合，加入乙醇和水的混合溶剂；

其中甘露醇及氯化钙的摩尔比为1:1，乙醇和水的溶剂体积比为95:5~50:50，甘露醇及氯化钙的总质量与混合溶剂的用量比为1g:(5~22)mL。

本发明通过控制甘露醇及氯化钙的摩尔比、溶剂比例，调控甘露醇氯化钙共晶的产物的收率和产物中共晶的含量。

步骤2、在一定温度条件下匀速搅拌混合，得到混悬液；

设置体系温度为20~40℃，搅拌转速为50~200 rpm，搅拌时间大于2h。

本发明通过控制搅拌转速大小、搅拌时间长短、体系温度，调控甘露醇氯化钙共晶的产物的收率和产物中共晶的含量。

步骤3、对前述步骤中获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。

其中，烘箱温度为30~60℃。

所制备的甘露醇共晶辅料产率高，纯度高，重复性好且参数可控，且具有工艺简单易控制、收率高的优点，利于实现放大生产。

本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：本发明通过使用混悬液结晶法制备甘露醇共晶辅料，该制备方法产率高、消耗溶剂少、耗能低、产物纯，适宜于工业化放大生产。一方面，混悬液结晶法可以实现对母液的重复利用，降低生产成本，另一方面，混悬液对生产仪器的要求较低，结晶过程中溶液和体系温度容易控制，生产流程简单，具有显著的工艺放大潜力。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

图1为本发明实施例1制备的甘露醇氯化钙共晶的FT-IR光谱谱图。

图2为本发明实施例2制备的甘露醇氯化钙共晶的FT-IR光谱谱图。

图3为专利CN111166891A中甘露醇氯化钙共晶的FT-IR光谱谱图。

具体实施方式