[发明专利]一种载药水凝胶的制备方法及其应用

说明书

本发明揭示了一种载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：S100、制备苯硼酸官能化聚乙烯亚胺PBA‑PEI；S200、制备氧化葡聚糖OD；S300、将所述PBA‑PEI配制成水溶液，并加入适量多西环素与二甲双胍以使得形成B‑N配位；S400、将所述OD配制成水溶液；S500、将S300的水溶液和S400的水溶液共混，制得ROS响应性PBA‑PEI/OD载药水凝胶。本发明同时负载二甲双胍与多西环素，可提升多西环素与二甲双胍的载药率，同时实现药物的ROS响应性释放，实现了两种药物的协同治疗效应，并可同时发挥抗菌、抗炎和促牙周骨组织修复性再生的多重功效，为未来伴糖尿病牙周炎临床治疗提供了新的有效手段。

技术领域

本发明属于载药水凝胶领域，特别涉及一种载药水凝胶的制备方法及其在牙周炎的应用。

背景技术

慢性牙周炎是口腔医学领域最常见的疾病，同时是全球最常见的慢性疾病之一。慢性牙周炎是由菌斑引起的感染性疾病，主要表现为牙齿支持组织不可逆的免疫炎症性破坏，随着疾病进展，往往会导致牙齿松动、脱落，受损的咀嚼功能会严重影响患者的身心健康。牙周炎还和包括阿尔兹海默症、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化等许多全身系统性疾病相关。其中糖尿病是一种以胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍引起的代谢紊乱性的疾病，以高血糖为主要标志，全球糖尿病流行形势严峻。

牙周炎已成为糖尿病的第六大并发症，可能是糖尿病代谢失调的危险因素。已有大量流行病、试验性或临床研究证实：糖尿病人的牙周炎比非糖尿病人严重，两者之间互为危险因素，互为因果，恶性循环，使疾病加重。糖尿病患者的高血糖状态会导致活性氧的大量产生以及多种促炎细胞因子的释放。体内活性氧(ROS)和抗氧化体系间稳态的破坏会导致氧化应激，在伴糖尿病牙周炎的发生发展中发挥着关键作用。

负载抗生素类药物的牙周局部药物输送系统，可以避免系统用药的副作用，同时提升活性药物的局部浓度，是牙周炎临床治疗的常见手段。

可注射水凝胶，相较于其他剂型(膜片、纤维、纳米颗粒等)易于制备、成本较低、生物安全性良好，可以轻松注射进入形状不规则的牙周袋内，实现均匀分布，因此是较为理想的牙周局部药物输送系统。然而，常规水凝胶中的药物负载简单依靠的是单纯物理相互作用，药物释放呈“爆释”，如何根据牙周微环境设计理想的牙周局部药物输送系统，实现药物控释，是本领域需要解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明揭示了一种载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

S100、制备苯硼酸官能化聚乙烯亚胺PBA-PEI：

S200、制备氧化葡聚糖OD：

S300、将所述PBA-PEI配制成水溶液，并加入适量多西环素与二甲双胍以使得形成B-N配位；

S400、将所述OD配制成水溶液；

S500、将S300的水溶液和S400的水溶液共混，制得ROS响应性PBA-PEI/OD载药水凝胶。

优选的，

所述步骤S100包括如下步骤：

1)利用1M盐酸将1.000g、0.04mmol聚乙烯亚胺PEI的pH调节至5.0备用；

2)称取0.579g、3.49mmol对羧基苯硼酸溶解于8mL二甲基亚砜DMSO中，先加入2mL去离子水，室温下搅拌30min至放热完全后，加入0.669g、3.49mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和0.402g、3.49mmol的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，继续搅拌2小时；

3)将所得混合物加入PEI溶液中，室温搅拌24小时，将混合液加入透析袋MW 3500中，透析3天，每12小时更换一次水；