[发明专利]基于多模态深度编码的HLA抗原呈递预测方法和系统

说明书

本发明公开了一种基于多模态深度编码的HLA抗原呈递预测方法，包括：1)采用多种不同的深度神经网络来编码已知序列信息2)引入已有的文献与计算工具计算亲和力指数3)多模态特征融合得到预测分数并进行预测。不同于以往的仅基于生物实验或亲和力指数预测的方法，本系统方案能高效地融合多模态信息，进行更加准确高效的预测。且在处理不同方法负样本，处理数据不平衡的模块上有灵活的拓展性，能够更好适应真实的药物研发生产环境。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，尤其涉及一种基于深度编码与多模态融合的预测HLA新生抗原呈递效果的方法和系统。

背景技术

人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，缩写为HLA)，是编码人类的主要组织相容性复合体(MHC)的基因，与人类的免疫系统功能密切相关。其中部分基因编码细胞表面抗原，成为每个人的细胞不可混淆的“特征”，是免疫系统区分自身和异体物质的基础。HLA基因高度多态化，存在许多不同的等位基因，从而细致调控后天免疫系统。其中有两类，第一类MHC处理细胞内部被分解后的蛋白质(例如病毒的)、第二类当外部入侵者经过胞吞并利用溶酶体处理后形成碎片，MHC再跟这些碎片结合，并呈现在细胞表面上供T细胞所辨识。它们与人类的免疫系统功能密切相关。其中部分基因编码细胞表面抗原，成为每个人的细胞不可混淆的“特征”，是免疫系统区分本身和异体物质的基础。

利用HLA呈递原理的癌症疫苗是当今医学与药物学的热点问题。肿瘤疫苗教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。此外，疫苗还能防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。肿瘤疫苗的分类方法有很多种，依据治疗原理可以划分为预防性和治疗性疫苗两大类，治疗性肿瘤疫苗还可以依据靶点类型和疫苗成药载体的不同进行划分。

其中以mRNA作为载体的治疗性肿瘤疫苗有以下几点突出优势：(1)mRNA可以同时编码多种抗原，具有MHCI和MHCII结合表位的完整蛋白质，以促进体液和细胞适应性免疫反应，提供更强化的抗肿瘤免疫力。(2)与DNA疫苗相比，mRNA疫苗是非整合的，高度可降解的，没有插入诱变潜力。(3)与蛋白质或细胞介导的疫苗相比，mRNA的IVT产生不含细胞和致病性病毒成分，没有感染可能性，正在进行临床试验测试的大多数mRNA疫苗通常具有良好的耐受性，罕有注射部位反应。(4)mRNA癌症疫苗的另一个优点是快速和可扩展的制造。

在疫苗接种期间，裸露或载体负载的mRNA疫苗在抗原呈递细胞(APC)中有效表达肿瘤HLA抗原，促进APC活化和先天/适应性免疫刺激。mRNA疫苗应用受到不稳定性、先天免疫原性和体内递送效率低的限制。目前已经研究了适当的mRNA结构修饰(如密码子优化、核苷酸修饰、自扩增mRNA等)和配制方法(脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物、肽等)以克服这些问题。由于具有高效、安全、快速响应和生产成本低的优势，mRNA癌症疫苗是最有发展前景的治疗性肿瘤疫苗技术路线之一。

随着两种用于预防COVID-19的mRNA-LNP疫苗获得批准，mRNA技术路线的可行性和优势已经得到了广泛的认可，并且随着资本的关注以及越来越多的研究人员的参与，mRNA疫苗乃至mRNA药物开发正在经历相当大的爆发式发展。其中一个关键的核心技术点，就是预测mRNA疫苗的核心靶标：新生抗原(Neoantigen)的肿瘤特异性抗原TSA。Neoantigen来源于肿瘤细胞中的随机体细胞突变，不存在于正常细胞中。Neoantigen可被宿主免疫系统识别为“非自身”的序列，引发强烈的免疫反应。预测个性化HLA新生抗原(Neoantigen)疫苗的主要步骤如下：

(1)鉴定和确认在患者肿瘤中表达的具有特异性免疫原性非同义体细胞突变。对肿瘤组织进行活组织检查以进行全外显子组或转录组测序。可以通过比较肿瘤和匹配的健康组织的序列来鉴定肿瘤的非同义体细胞突变，例如点突变和插入缺失、读码框偏移、。

(2)使用主要组织相容性复合物(MHC)I和II类表位预测算法筛选，分析和鉴定具有最高抗原呈递可能性的突变。