[发明专利]阿格列汀异丙醚杂质的合成方法

说明书

本发明提供了阿格列汀异丙醚杂质2‑((6‑异丙氧基‑3‑甲基‑2,4‑二羰基‑3,4‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)甲基)苄腈的合成方法，将金属钠溶解在无水异丙醇中，加入2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二羰基‑3,4‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)甲基)苄腈，搅拌反应，将反应液倒入冰水中，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得阿格列汀异丙醚杂质。

技术领域

本发明为阿格列汀杂质2-((6-异丙氧基-3-甲基-2,4-二羰基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(简称阿格列汀异丙醚杂质)的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

苯甲酸阿格列汀是日本武田研发的DPP抑制剂。2010年4月，经日本厚生省批准上市。2013年1月美国FDA批准阿格列汀上市。2013年7月CFDA批准进口阿格列汀上市。阿格列汀能维持体内胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的水平，促进胰岛素的分泌，从而达到降糖的疗效。

由于苯甲酸阿格列汀有非常好的降糖疗效，以及副作用小等特点，所以国内很多药厂都相继进行仿制药的研发工作。在进行仿制药研发时，就需要对其杂质谱进行研究。

苯甲酸阿格列汀的合成工艺大都是从6-氯-3-甲基脲嘧啶出发，首先与2-氰基溴苄进行缩合反应得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二羰基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，在后续反应操作中，此中间体残留时会与体系中的异丙醇进行反应，得到目标杂质2-((6-异丙氧基-3-甲基-2,4-二羰基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，为了进一步完善阿格列汀的杂质谱，我们对此异丙醚杂质进行定向合成，然后我们对其进行分离，定性。本发明就是提供了阿格列汀新杂质-2-((6-异丙氧基-3-甲基-2,4-二羰基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈的合成方法。

发明内容

本发明提供了阿格列汀异丙醚杂质的合成方法：将金属钠溶解在无水异丙醇中，加入2-((6-氯-3-甲基-2,4-二羰基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，搅拌反应，将反应液倒入冰水中，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得阿格列汀异丙醚杂质。反应式如下：

所述的金属钠用量为2～3eq.，优选用量为2.5eq.，

所述的异丙醇用量为60～80ml/g，优选用量为70ml/g，

所述的反应温度为50～70℃，优选反应温度为60℃，

所述的反应时间2～4h，优选反应时间为3h。

所述的萃取溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷中的一种，优选的萃取溶剂为乙酸乙酯。

所述的萃取溶剂用量为100～200ml/g，优选的萃取溶剂用量为150ml/g。

附图说明

附图1为：核磁氢谱谱图；

附图2为：核磁碳谱谱图；

附图3为：高分辨质谱谱图；

附图4为：HPLC谱图。

具体实施方式

以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。

实施例1