[发明专利]一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种蒽醌类化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途。所述蒽醌类化合物为异茜草素及其衍生物，所述神经性疼痛糖尿病神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛中的至少一种。本发明的蒽醌类化合物在多种与ATP和炎症相关的神经性疼痛模型中显示出不同程度的镇痛作用，具备制备神经性疼痛药物预防或治疗药物的潜力。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途。

背景技术

疼痛是一种临床常见的问题，其中慢性疼痛的治疗存在诸多挑战，如阿片类镇剂的成瘾性问题等。神经性疼痛（neuropathic pain），也叫作神经源性疼痛、神经病理性疼痛，属于慢性疼痛的一种。神经性疼痛属于非生理性疼痛，是由创伤性损伤、感染、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病相关的神经元受损等因素引起的，常见的类型包括带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、坐骨神经痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、脑卒中后疼痛等等。该类型的疼痛对常用的镇痛药物如解热镇痛药、阿片类镇痛剂等无效，且发病机制复杂。目前仅有卡西平、奥卡西平等少数药物对此类疼痛有效。

关于神经性疼痛的发病机制存在多种假说，如炎症假说、离子通道假说等等。其中P2受体是关联炎症和离子通道的重要环节。P2受体是嘌呤受体，包括P2X受体和P2Y受体两种。细胞外三磷酸腺苷（ATP）和其他核苷酸是神经元和神经胶质细胞疼痛通路的重要调节因子。自伯恩斯托克1972 年提出核苷酸作为神经递质的新作用，越来越多的证据表明细胞外ATP可通过激活P2受体参与炎症和疼痛的发生和信号传递。ATP激活的P2受体包括离子型的P2X受体和代谢型的P2Y受体。其中P2X受体包括P2X1至P2X7，且存在二聚体形式，如P2X2/3等；P2Y受体包括P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14。

研究已发现：P2受体的激活可非选择性的通透阳离子，引起阳离子内流，兴奋神经，降低痛觉阈值；与此同时，P2受体的激活也导致炎症及疼痛因子的升高，如花生四烯酸、前列腺素E2。其中，P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6等的激活可诱导炎症及疼痛因子的升高；P2X2、P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7以及P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14等与多种神经性疼痛有关，如糖尿病神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛等。因此，P2受体拮抗剂成为镇痛药物研究的一个分支。此外，P2受体在体内与心血管、骨骼、内分泌等多种生理病理功能有关，ATP作用于胰岛的P2Y受体可促进胰岛素分泌，而P2Y2过表达则可导致骨吸收等问题。

在P2受体拮抗剂研发中，德国Bayer公司开发了苯并呋喃衍生物作为P2X4拮抗剂，如WO2004085440 A1；瑞士罗氏公司开发了二氨基嘧啶类的P2X3、P2X2/3拮抗剂，如CN200580007098.2；南昌大学发现大黄素可通过P2X3、P2X2/3发挥对神经性疼痛的治疗作用，如CN201010228016.X；日本化学医药株式会社开发了苯并喹唑啉等多种P2X4拮抗剂，如CN201180046907.6。WO9818430A2、WO2007020935A1 、WO2009152431A1、CN201710810111.2、CN201880017104.X等则提供了多种P2Y受体拮抗剂。而神经性疼痛常用的卡马西平也对P2X4受体具有一定的拮抗作用。这些分子大多数具有三环结构。