[发明专利]一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用

说明书

本发明属于京尼平衍生物合成技术领域，尤其涉及一种1‑O‑烷基京尼平及其制备方法和应用。本发明提供了一种1‑O‑烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂混合进行烷氧化反应，得到1‑O‑烷基京尼平，所述原料A包括京尼平和/或10‑O‑Piv‑1‑O‑NHCClsubgt;3/subgt;京尼平。本发明提供的制备方法得到的1‑O‑烷基京尼平中1R‑O‑烷基京尼平构象占优势，神经保护活性更高。

技术领域

本发明属于京尼平衍生物合成技术领域，尤其涉及一种一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用。

背景技术

京尼平具有抗高血压、抗炎、抗肿瘤、抗血栓、抗病原体、保护神经细胞等作用。

神经细胞需氧量极大，但抗氧化机制比较薄弱，所以活性氧和活性氮可以间接引起神经细胞死亡。京尼平表现出优异的神经原性保护活性，基于京尼平的结构和电子性质，Hughes(Neuroprotection by genipin against reactive oxygen andreactivenitrogen species-mediated injury in organotypic hippocampal slicecultures[J].Brain.Res.,2014,1543(2):308-314)等通过海脑马切片培养实验，研究了京尼平能够降低活性氧和活性氮对神经细胞的损伤。结果显示，京尼平明显降低了丁基过氧化氢(t-BHP)和鱼藤酮所引起的细胞死亡，同时降低了细胞死亡率。Luo等(Synthesis ofstable genipin derivatives and studies of their neuroprotective activity inPC12 cells[J].Chem.Med.Chem.,2012,7(9):1661-1668)将京尼平进行结构改造得到更稳定的栀子酰胺A，改造为更加稳定的栀子酰胺A后，在血清剥夺的PC12细胞实验模型中，1μg/mL时神经营养活性最强，而在6-羟基多巴胺诱导的PC12细胞毒性模型实验中，0.5μg/mL时细胞存活率几乎为100％，神经保护活性极高。

但京尼平不稳定和生物利用度低的缺点限制了它的进一步发展。京尼平C1位为半缩醛结构，二氢吡喃环易被破坏生成醛发生一系列反应。Wang等(Stereoselectivereduction of 1-O-isopropyloxygenipin enhances its neuroprotective activity inneuronal cells from apoptosis induced by sodium nitroprusside[J].Chem.Med.Chem.,2014,9(7):1397-1403)通过结构改造，合成了两种京尼平衍生物CHR01a和CHR01b，并还原C6＝C7双键而生成的新的衍生物CHR20和CHR20。在高葡萄糖细胞培养基和37.8℃的小鼠血清中均显示CHR20和CHR21非常稳定。使用MTT分析和HE染色表明，CHR20和CHR21促进大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)和视网膜神经元(RGC-5)细胞免受硝普钠(SNP)诱导的损伤而存活。CHR20和CHR21的神经保护作用大于母体化合物CHR01a和CHR01b的两个异构体。这些结果表明C1位取代的京尼平衍生物的还原增强了其神经保护活性，提高了京尼平的活性和稳定性。

而且，大量实验研究发现，1R-取代的京尼平衍生物的神经保护活性更好，1S-取代的京尼平衍生物活性较弱。但现有技术中制备的C1位取代的京尼平衍生物均为R/S构型的外消旋体。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用，本发明提供的1-O-烷基京尼平中1R-O-烷基京尼平构象占优势，神经保护活性更高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种1-O-烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：