[发明专利]溴酚-吡唑啉化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及溴酚‑吡唑啉类化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用。本发明研究发现溴酚‑吡唑啉类化合物能够抑制抑制猫传染性腹膜炎病毒主蛋白酶（FIPV Mpro）的活性，干扰细胞中猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）的复制。在临床实验中，溴酚‑吡唑啉类化合物能够治疗FIPV自然感染的猫传染性腹膜炎，极大的提高病猫的存活率，可用于制备治疗猫传染性腹膜炎的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及溴酚-吡唑啉类化合物的新用途，尤其是溴酚-吡唑啉类化合物在预防/治疗猫冠状病毒疾病中的应用。

背景技术

猫冠状病毒(FCV)属于冠状病毒科尼多病毒目，是一种有囊膜的不分节段单股正链RNA病毒。猫肠道冠状病毒(FECV)是最常见的FCV，其在全世界的猫中普遍存在，能够通过粪口传播，但本身不是严重病原体。大约有5％的FECV持续感染的猫会产生高度致死性突变体猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)。FECV突变为FIPV后，失去感染健康猫咪的能力，但致病性和致死率大大提高。

FIPV能够在单核巨噬细胞内有效的可持续复制，并随着单核巨噬细胞在体内的循环而扩算到全身各处，引起宿主猫的免疫系统的过激反应，从而发病、死亡。传染性腹膜炎(FIP)的常见发生病变的部位是浆膜、肾脏、肠系膜淋巴结、脑、眼睛、肝脏、脾脏和肺脏，临床症状包括腹水、呼吸困难、葡萄膜炎、共济失调、顽固性发热、嗜睡、厌食、黄疸和体重减轻。

FIP被认为是猫咪界的“不治之症”，如果不及时治疗，一般两个月左右病猫就会死亡，致死率接近100％。在美国和一些欧洲国家有一种FCoV疫苗，该疫苗通过鼻腔给药，可针对温度敏感性FCoV突变毒株，但其功效存在争议。因为实验过程中观察到抗体依赖性增强现象，导致接种疫苗后发生FIP的猫却比对照组多。

针对FIP，目前还没有简单、明确的治疗方法。现多采取对症下药的支持疗法进行治疗，治疗思路是通过抑制病毒复制、抑制炎症反应、刺激免疫系统及减少再感染风险以帮助猫机体自主克服该病。一种处于研发阶段的核苷类似物(GS-441524)被发现可通过直接干扰病毒编码的复制过程，可用于治疗自然感染的FIP。注射4mg/kg的GS-441524连续治疗4周后，60％左右FIP病猫病情有所缓解。虽然GS-441524可用于治疗FIP，但是价格昂贵(每月1.32万)，治愈率不高且易复发，开发口服、高效的靶向性FIP新药具有重要意义。

溴酚-吡唑啉类化合物是发明人前期研究开发设计的具有抑制人新型冠状病毒活性的化合物，在制备治疗人冠状病毒肺炎的药物中具有广阔的应用前景。后续研究发现其在猪流行性腹泻病毒(PEDV)和猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)也有治疗作用。因此，溴酚-吡唑啉类化合物是一类极具药用潜力的化合物，进一步发现其新的药用功效，特别是本发明的猫冠状病毒疾病的预防/治疗将具有十分重要的意义。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供溴酚-吡唑啉类化合物新的医药用途。

发明研究发现，溴酚-吡唑啉类化合物能够抑制猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)的复制；在临床试验中能够治疗猫传染性腹膜炎，极大提高病猫的存活率，可用于制备治疗猫冠状病毒疾病的药物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的提供一类溴酚-吡唑啉类化合物在制备治疗猫冠状病毒疾病的药物中的应用。

上述应用中，所述溴酚-吡唑啉类化合物具有如下式I所示的结构通式：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别选自H、F、Br、OH、OCH₃中的任一种；