[发明专利]含有抗PCSK9抗体的稳定制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及含有高浓度抗PCSK9抗体的稳定的制剂，该制剂包括治疗有效剂量的抗PCSK9抗体或其抗原结合片段、药学上可接受的缓冲剂、渗透压调节剂和/或表面活性剂，所述的制剂具有长期稳定性。当所述制剂为液体制剂或冻干制剂复溶后的液体制剂时，其具有低粘度和长期稳定性。本发明还提供了所述制剂的制备方法，及其在制备治疗、预防和/或改善任何与PCSK9相关疾病或症状的药物中的用途。

本申请主张2020.10.13日提交的中国申请号为CN202011092207.8、发明名称为含有抗PCSK9抗体的稳定制剂及其制备方法和用途的优先权。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体的，本发明涉及一种含有抗PCSK9抗体的稳定制剂及其制备方法，以及该稳定制剂在用于治疗、预防或改善与PCSK9活性相关疾病的药物中的用途。

背景技术

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，也称作神经细胞凋亡调节转化酶1(NARC-1)，是丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶(S8)家族中的激素原- 前蛋白转化酶，其表达于具有增殖和分化能力的细胞中，包括肝细胞、肾间质细胞、回肠与结肠上皮细胞和胚胎端脑神经元等。研究发现PCSK9在肝细胞和神经细胞的分化中发挥作用，其不仅可以特异性作用于胆固醇生物合成或摄取，而且循环PCSK9可以直接与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，与LDLR一起被肝细胞吞噬，促进LDLR在肝细胞中降解，阻碍LDLR的循环使用，从而增加血浆中 LDL胆固醇(LDL-C)的含量，而LDL-C表达升高与人类血脂异常及心血管相关疾病密切相关。由此可见，PCSK9是胆固醇稳态和循环低密度脂蛋白(LDL)水平的关键调节因子。此外，PCSK9具有多种突变体，包括S127R、N157K、F216L、R218S及D374Y，其中S127R、F216L及D374Y与常染色体显性高胆固醇血症(ADH)相关，该病症是遗传性代谢紊乱，其特征为血浆中LDL浓度和胆固醇水平显著增加，从而导致早发性心血管疾病。当PCSK9功能被抑制后，肝细胞表面的LDLR数量增加，以清除更多的循环LDL，并且血浆胆固醇水平也相应降低。因此，抑制PCSK9作用可有效降低血浆LDL水平，由此，PCSK9成为了治疗动脉粥样硬化、冠心病、高胆固醇血症及血脂异常等疾病的潜在靶标。

抗PCSK9单克隆抗体可特异性靶向结合PCSK9，通过抑制PCSK9与肝细胞表面的LDLR相互作用，减少LDLR的内吞和降解，可显著降低循环LDL-C的浓度。抗PCSK9单抗具有特异性强、安全性好、用药方便等优势，在治疗高胆固醇血症、高血脂及其相关的心血管疾病等领域中具有重要的临床应用前景。

CN201710816808.0公开了一种新颖的针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)的单克隆抗体。

治疗性抗PCSK9抗体与其他大分子治疗剂一样，不仅需要配制为适合于给药的药物溶液，而且需要在制造、储存以及之后的使用过程中保持其稳定性。但是治疗性抗体溶液在制造或储存过程中会受到物理和化学不稳定因素(例如聚集、变性、交联、脱酰胺化、异构化、氧化和剪切等)的影响。因此，在配制抗体液体制剂的稳定性不仅取决于制剂中辅料的类型，还取决于有效治疗成分与辅料以及辅料之间的相对用量和比例。

心血管相关病症作为慢性疾病，其患者若能够在家自行用药的话，抗体药物皮下注射便成为其首选的给药方式。