[发明专利]一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种5,6‑二羟基吲哚及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法以三氟甲基磺酸铜为催化剂，（4,5‑二甲氧基苯基）乙酰胺类化合物为原料，在无机碱的存在下发生成环反应，接着在氢卤酸水溶液中脱去保护基，反应液后处理之后得到5,6‑二羟基吲哚及其衍生物。该方法避免了硝化或高压催化加氢反应过程，减少了副反应，提高了反应的安全性及收率；使用三氟甲基磺酸铜为催化剂，便宜易得，后处理简单，降低了成本，减少了三废排放，易于大规模生产应用。

技术领域

本发明涉及一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

5,6-二羟基吲哚是黑素原的重要中间体，最早发现于自然界的一种植物中，对人体无毒副作用。染发剂中常用的有效染黑成分为苯胺类化合物，这类化合物对人体具有致癌、致畸性、过敏等不良影响，对人们的健康危害很大。由于5,6-二羟基吲哚对人体皮肤刺激性小，被用来作为苯胺类化合物的有效替代物。它也是一种很好的抗氧化剂，可以作为合成一些氨基酸、生物碱、色胺的中间体。上世纪90年代初期国外一些大公司开始研制5,6-二羟基吲哚，并申请了一些专利；近几年国内也有一些研究，但是这些方法还只是停留在研究阶段，均为小量生产，并不能运用到大规模的工业生产中。目前该化学品国内的主要供应商是德国巴斯夫公司，价格昂贵，几乎处于垄断状态。

目前有几种合成5,6-二羟基吲哚常见的方法，根据起始原料的不同，可以分为苯甲醛法(US4595765，1986；Synthetic Communications，1985，15(4)：321-329)、苯乙腈法(精细石油化工，2007，(2)：53-55)、苯乙胺法(EP1820491，2007；CN110981782，2020)等几种化学合成方法，一般都是通过羟基保护、硝化、环化、脱保护等几个步骤合成；此外有文献报道电化学法(中国化学会第29届学术年会，2014)也可以合成该物质。

由于5,6-二羟基吲哚现有的工艺均需经过硝化或高压催化加氢反应，工艺难以控制，副反应多，分离纯化过程复杂，最后所得的终产品性质极不稳定，已成为目前5,6-二羟基吲哚合成的一大难点，也成为国内少有生产的原因。因此，研究开发高收率的5,6-二羟基吲哚合成方法，合成出高纯度的产品，是目前亟待解决的难题，才能满足工业化生产需求。

发明内容

针对目前国内已有的生产方法收率不高，合成和分离难度较大，较难得到高纯度产品的不足，本发明目的在于提供一种收率高、反应条件温和、后处理简单，易于大规模生产的5,6-二羟基吲哚及其衍生物的新型合成路线。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

所述合成5,6-二羟基吲哚及其衍生物的方法，以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物I(自制)为原料，采用三氟甲基磺酸铜为催化剂，在无机碱的存在下发生成环反应，接着在氢卤酸水溶液中脱去保护基，得到目标产物III。具体反应路线如下：

R＝H,Me,Et X＝Cl,Br

R₁＝H,Me,Et,OCH₃

R₂＝H,Me,Et,i-Pr,COOH

其中，R为H、甲基、乙基中的一种；R₁为H、甲基、乙基、甲氧基中的一种；R₂为H、甲基、乙基、异丙基、羧基的一种；X为Cl、Br的一种。

所述5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法包括以下步骤：

(1)以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物I(自制)为原料，加入三氟甲基磺酸铜催化剂、无机碱性化合物，在有机溶剂中发生成环反应；

(2)反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到固体粉末II直接用于反应；