[发明专利]可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途

说明书

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途。本发明涉及与中性肽链内切酶的抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和活化剂，及其用于治疗和/或预防心血管疾病，例如射血分数保留的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭，肾病，例如慢性肾衰竭，泌尿系统疾病、肺病、中枢神经系统疾病、例如在脑血管性痴呆状态的情况下用于调节脑血液灌注，用于治疗和/或预防纤维化疾病以及其它疾病症状（例如涉及脑、肾或心的终末器官损伤）的用途。

本专利申请是申请号为201680043258.7，申请日为2016年7月15日，同题的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及与中性肽链内切酶的抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂，及其用于治疗和/或预防心血管疾病，例如射血分数保留的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭，肾病，例如慢性肾衰竭，泌尿系统疾病、肺病、中枢神经系统疾病、例如在脑血管性痴呆状态的情况下用于调节脑血液灌注（Durchblutung），用于治疗和/或预防纤维化疾病以及其它疾病症状（例如涉及脑、肾或心的终末器官损伤）的用途。

发明内容

哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磷酸鸟苷（cGMP）。其与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷（GTP）生物合成cGMP。迄今已知的这一家族的代表既可以根据结构特征，也可以根据配体类型分成两类：可被钠尿肽刺激的颗粒型鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成并且非常可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。这对活化机制至关重要。NO能键合到血红素的铁原子上并因此显著提高该酶的活性。相反，不能通过NO刺激无血红素的制品。一氧化碳（CO）也能键合到血红素的中心铁原子上，但是通过CO的刺激比通过NO的刺激小得多。膜结合（membranständig）的颗粒型鸟苷酸环化酶由胞浆催化域、跨膜区和胞外配体结合域构成。钠尿肽结合到胞外配体结合域上导致催化域的活化和由GTP生物合成cGMP。中性肽链内切酶（脑啡肽酶）通过蛋白水解裂解将钠尿肽灭活并因此对颗粒型鸟苷酸环化酶具有抑制作用。

通过形成cGMP和由此造成的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附、神经元信号传递以及在基于上述过程的破坏的疾病中起到重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、提高的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

由于预期的高效率和低副作用水平，以生物体中的cGMP信号通路的影响为目标的可能用于此类疾病的不依赖于NO的治疗是有前途的方法。

迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，主要使用其作用基于直接释放NO的化合物，如有机硝酸酯。通过生物转化形成NO并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐药性的形成属于这种治疗模式的重要缺点。

借助sGC活化剂和刺激剂，直接活化或刺激可溶性鸟苷酸环化酶的原生形式以及无血红素形式。

通过sGC活化剂，也有可能不依赖于NO直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶的氧化形式和最终sGC的无血红素形式。这种氧化/无血红素形式可能以较高浓度积聚在暴露于氧化应激下的组织中，因此通过使用sGC活化剂，也应该发生处于氧化应激下的组织的靶向治疗。

LCZ696是ARNI（血管紧张素-受体-脑啡肽酶-抑制剂），因此是由血管紧张素AII拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲（Sacubitril）构成的双重活性成分。通过脑啡肽酶抑制，实现降低的钠尿肽降解。这些特别由于它们对肾小球前血管的血管舒张作用而具有利尿和促尿钠排泄作用。此外，它们也可抑制近端小管段中的钠再吸收。