[发明专利]含缩宫素的药物组合物及其冻干粉、缩宫素的纯化方法

说明书

本发明公开了一种含缩宫素的药物组合物及其冻干粉、缩宫素的纯化方法。含缩宫素的药物组合物，其包含缩宫素、酸和溶剂；所述酸在所述缩宫素药物组合物中的含量为1～6％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述缩宫素药物组合物的总体积含量的百分比；所述缩宫素的纯度为99.5％～99.9％。所述缩宫素药物组合物及冻干粉的纯度高、聚合物杂质含量低，可稳定保存。所述纯化方法，极大的抑制了缩宫素溶液中难以除去的聚合物杂质的产生，保证了纯化纯度，有效的提高了缩宫素溶液的稳定性。该纯化方法操作简单、易于在工业上应用。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种含缩宫素的药物组合物及其冻干粉、缩宫素的纯化方法。

背景技术

缩宫素，又称为催产素，英文名为Oxytocin，结构式：

分子式为C₄₃H₆₆N₁₂O₁₂S₂，分子量为1007.19。

缩宫素是一种由9个氨基酸残基组成的、具有生物活性的多肽产品。临床主要用于促进分娩和引产，也可用于防治和治疗产后出血。

作用机理：缩宫素与子宫平滑肌上的特异性受体结合发挥作用，当缩宫素与受体在体外结合后，刺激G蛋白的异源亚基将GTP水解成GDP，并通过释放亚基刺激磷脂酶C，磷脂酶转化为甘油二酯和肌醇三磷酸(IP3)。甘油二酯可刺激蛋白激酶C活化，进而使其底物磷酸化，引发特定细胞的一些反应，IP3会刺激Ca²⁺通过钙通道进入胞浆的流量增加，而增加的Ca²⁺可与钙调蛋白结合，刺激肌球蛋白轻链激酶(MLCK)产生子宫收缩。

由于缩宫素是一类多肽药物，其对酸碱度的变化十分敏感，pH的改变会对其结构产生影响，从而影响其药效。缩宫素在pH＝3～5之间的稳定性最高，在强酸下会破坏其多肽链，在中性或者碱性条件下，分子内的二硫键不稳定，断裂后会发生分子间的聚合反应，形成聚合物等杂质，从而失去药物活性。

现有技术中用对硝基苯基酯分步法使用铁氰化钾氧化制备缩宫素，条件较为复杂并且需要在液氨中反应，且无法保证液氨蒸发后缩宫素继续被空气氧化生成聚合物杂质的可能性。在这个基础上的改进，排除空气除氧后并没有有效的解决反应条件复杂的问题，并且不能有效抑制聚合物杂质的产生。

目前针对缩宫素纯化过程，现有相关方法主要有重结晶法和制备液相色谱法。重结晶法是通过乙醇、丙酮、异丙醇溶剂等对缩宫素粗品溶液进行重结晶，该法，操作较为复杂，需要多个不同温度的析晶，并且需要较长的析晶时间，终产品的纯度不高；制备液相色谱法得到的终产品同样存在纯度不高、稳定性差的缺陷。并且现有技术并未很好解决纯化后的缩宫素不稳定，难以存放的问题。因此，开发出一种可以有效降低缩宫素中聚合物杂质的含量，提高缩宫素纯化纯度，且纯化后易于储存的缩宫素纯化方法极具意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的缩宫素不稳定、聚合物杂质含量高且现有的缩宫素纯化方法操作复杂，所得的缩宫素纯度低的缺陷而提供一种纯度高(尤其是聚合物杂质含量低)且稳定性好的缩宫素及其纯化方法。该纯化方法操作简单、易于在工业上应用。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种含缩宫素的药物组合物，其包含缩宫素、酸和溶剂；所述酸在所述缩宫素药物组合物中的含量为1～6％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述缩宫素药物组合物的总体积含量的百分比，例如1％表示1ml酸占100ml缩宫素药物组合物的体积含量百分比；所述缩宫素的纯度为99.5％～99.9％。所述纯度可由本领域常规测试方法测得，例如使用高效液相色谱仪，测得所述缩宫素在220nm处的紫外吸收图谱中峰的面积比。