[发明专利]一种酪氨酸酶响应的级联放大纳米药物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种酪氨酸酶响应的级联放大纳米药物及其制备和应用，属于医药技术领域。所述纳米药物为两亲性聚合物和化疗前药在水中自组装形成的胶束型纳米颗粒；所述两亲性聚合物的亲水段为聚乙二醇，疏水段为以ROS响应连接键连接对乙酰氨基酚为可聚合单体形成的聚合物。本发明提供的纳米药物能够针对黑色素瘤实现精准治疗，在药物到达肿瘤组织后，较高的ROS水平触发对乙酰氨基酚的释放，黑色素瘤中特异性高表达的酪氨酸酶催化含对乙酰氨基酚的氧化，促进肿瘤组织内ROS的升高，从而加速化疗前药的释放与激活。而在不含有黑色素瘤的肿瘤和健康组织中上述过程则不会发生，因此大大降低系统的毒副作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于酪氨酸酶响应的级联放大纳米药物，以及其对于黑色素瘤精准治疗的应用。

背景技术

癌症的临床治疗中，化疗是最常用的方法之一，但是由于其系统的全身用药，且化疗药的肿瘤选择性不强，因此经常会导致严重的毒副作用。纳米药物的提出，显著改善上述问题，通过将化疗药物组装成纳米药物，能够增加药物的肿瘤内累计，增强选择性。在此基础上，根据异常的肿瘤组织内源信号，如高活性氧(ROS)，高谷胱甘肽(GSH)，低pH等，开发出多种通过刺激相应信号源实现药物释放的纳米释药系统。但是目前纳米药物在临床中的表现仍然有限，目前在临床上使用的纳米药物仅仅能降低毒副作用，并未达到大幅度提高治疗效果。

在现有的肿瘤组织学认知的基础上，虽然利用高渗透和滞留效应(enhancedpermeability and retention effect,EPR effect)能够一定程度提高药物的肿瘤内蓄积。但是后续如何促进提高肿瘤治疗效果，避免毒副作用，仍是目前亟待解决的关键科学问题。目前提高肿瘤的化疗效果主要分为两种策略，其中一种是利用两种或多种在肿瘤杀伤机理方面具有协同作用的化疗药物，进行肿瘤的治疗。此种方法能大幅增强肿瘤的杀伤作用，但相应的系统毒副作用也会增强。另外一种方法是利用响应激活的原理，体内输送化疗前药，并促进前药在肿瘤组织内高效激活。此种方法通过化学修饰，遮蔽药物在系统循环中的毒副作用。但是相应的由于肿瘤组织与正常组织之间的激活信号差异不够显著，导致高效的瘤内选择性药物激活仍然难以实现。

级联放大策略可用来放大肿瘤组织中的刺激信号，促进化疗前药的高效激活。如文献“A Tumor-Specific Cascade Amplification Drug Release Nanoparticle forOvercoming Multidrug Resistance in Cancers”中，利用特异性放大肿瘤组织中的ROS信号，可实现高效激活化疗药。但是其存在的问题是，若响应的刺激信号放大过程发生在正常组织，则会造成更严重的毒副作用。如申请号为202010885949.X的专利文献中公开利用光敏剂增强ROS，其缺点不仅限于受光穿透性影响，仅能实现浅表层的ROS信号放大，而且仍不能避免对正常组织更强的毒副作用。

因此开发出一种针对肿瘤兼备特异性和高效性的纳米药物，即在系统循环过程中具备较低的系统毒副作用，同时针对黑色素瘤具有精准的药物激活，癌细胞杀伤作用的纳米药物，是本领域技术人员需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种针对黑色素瘤治疗的纳米药物，利用黑色素瘤内特异性高表达的酪氨酸酶，实现肿瘤组织内ROS信号特异性放大。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种酪氨酸酶响应的级联放大纳米药物，所述纳米药物为两亲性聚合物和化疗前药在水中自组装形成的胶束型纳米颗粒；所述两亲性聚合物的亲水段为聚乙二醇，疏水段为以活性氧(ROS)响应基团连接对乙酰基氨基酚的聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯链段；所述化疗前药为活性氧响应基团修饰的化疗药物。

本发明利用两亲性的聚合物载体包裹化疗药物，两亲性聚合物在自组装形成胶束的过程中，其疏水端与疏水性化疗药物通过疏水作用以及分子间的π-π堆叠作用，使得化疗药物包裹在聚合物胶束内部，从而制得所述的纳米药物。