[发明专利]一种识别HLA-A*02:01/E629-38

说明书

本发明公开了一种识别HLA‑A*02:01/E6_29‑38的TCR及其应用。所述的TCR的α链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，或者分别包含如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，或者分别包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列。本发明的TCR与pMHC(HLA‑A*02:01/TIHDIILECV)的亲和力高，K_D值可达4.2E‑06M。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种识别HLA-A*02:01/E6_29-38的TCR及其应用。

背景技术

人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)是一种嗜上皮性病毒，易感染人类表皮和粘膜鳞状上皮，并与多种癌症(宫颈癌、肛门癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌和头颈癌等)的发生发展相关(Lancet Oncol,2010,11,781；Clin Cancer Res,2019,25,1486)，在过去十多年中，因HPV感染相关的头颈癌的死亡率持续上升(CA Cancer J Clin,2021,71,7)。HPV 病毒有几十种亚型(Virology,2015,476,341)，上述肿瘤主要与HPV16感染相关(JNatl Cancer Inst,2015,107,djv086)。HPV16编码的E6蛋白作为病毒生命周期的主要蛋白之一，可通过多种作用机制诱导肿瘤发生与发展，例如抑制抑癌蛋白p53和pRb，阻遏细胞凋亡(Cancer Sci,2007,98,1505)；增强端粒酶活性使宿主细胞永生化(Virus Res,2017,231,50)；诱导人类组织相容性抗原(HLA)表达缺失(Clin Immunol,2005,115,295)，有利于肿瘤细胞逃避宿主固有免疫应答从而导致肿瘤细胞的发生、发展、浸润、转移。HPV16- E6属于肿瘤特异性抗原，只在相关肿瘤组织中特异性表达，不在正常组织中表达(Nat RevCancer,2002,2,342；Clin Immunol,2005,115,295)，因此在以HPV16-E6为靶点的免疫治疗中能降低其脱靶率，并提高治疗的有效性和安全性(Papillomavirus Res,2018,5,46)，是HPV相关癌症治疗的理想靶点。

T细胞受体基因工程改造的T细胞(T cell receptor gene engineered T cells，TCR-T)疗法是将肿瘤抗原特异性的TCR基因转导到正常T细胞中，能够增强或重新赋予该T细胞识别肿瘤抗原的能力，特异地靶向和杀伤肿瘤细胞(Science,2016,352,1337；Cells,2020, 9)，是当前过继性细胞治疗中重要的治疗方法(Immunol Rev,2014,257,56)。目前开展的相关临床试验，已经证明了TCR-T细胞疗法在治疗黑色素瘤、滑膜细胞肉瘤、骨髓瘤等恶性肿瘤中有显著疗效(Science,2006,314,126；J Clin Oncol,2011,29,917；Nat Med,2015,21, 914；Blood,2017,130,1985；Cancer Discov,2018,8,944)。截至2021年8月，在clinicaltrials.gov网站上已有461项与TCR-T相关的临床登记记录，预示着TCR-T在肿瘤免疫治疗中具有巨大的潜能和开发价值。目前临床(NCT02280811、NCT03197025、NCT03578406)已开展针对HPV16-E6靶点的TCR-T细胞治疗，其有效性和安全性已得到初步验证(Clin Cancer Res,2015,21,4431；J Clin Oncol,2017,35,3009；J Clin Oncol,2019, 37,2759)，为HPV相关癌症的治疗提供一条新的途径。随着相关技术的发展和研究的不断深入，TCR-T疗法将逐渐向高效、低毒及可操控的方向发展，在提高疗效和安全性的同时也能带来临床应用的便捷性，从而为更多肿瘤患者带来治愈的希望。

发明内容