[发明专利]一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法

说明书

本申请属于医药检测技术领域，具体涉及一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法。该方法采用液相色谱法进行检测，采用十八烷基硅烷键合硅胶柱和分子排阻色谱柱联用来实现叠氮化钠的快速分离和检测，检测成本低。该方法可实现叠氮化钠的低成本、快速、准确的定量测定。

技术领域

本申请属于医药检测技术领域，具体涉及一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法。

背景技术

叠氮化钠是一类含有三个氮相连结构的化合物，一般用NaN₃表示。叠氮化钠是电子传递系统的抑制剂，能与细胞色素形成配位化合物，阻止细胞色素氧化酶氧化型a3组分的还原作用。叠氮化钠剧毒，因此，必须严格控制药物及其中间体叠氮化钠的含量。

叠氮化钠是药物合成过程中的常见关键物料。如厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等沙坦类药物；拉氧头孢钠、头孢哌酮钠、头孢孟多酯钠、等孢菌素药物；齐多夫定等药物，合成中均用到叠氮化钠作为物料。这些药物及其中间体均需要严格控制其中叠氮化钠的含量。

目前，叠氮化钠的含量限定已经被写入了部分药品的标准，比如厄贝沙坦，其原料质量标准中明确要求了叠氮化钠的含量限度以按标法计以峰面积计算不得过0.001％。

拉氧头孢钠起始物料之一为1-甲基-5-巯基四氮唑，1-甲基-5-巯基四氮唑生产过程中用到叠氮化钠为起始物料。拉氧头孢钠中叠氮化钠的来源为起始物料1-甲基-5-巯基四氮唑中引入。为了控制拉氧头孢钠成品中的叠氮化钠的含量，可通过控制1-甲基-5-巯基四氮唑中叠氮化钠的含量实现。

中国药典2020年版二部厄贝沙坦原料标准中公开了一种厄贝沙坦原料中叠氮化钠的检测方法，具体内容如下：

系统适用性溶液 取溴化钾、叠氮化钠和硝酸钾各适量，加90％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2μg的混合溶液。

色谱条件 用阴离子交换色谱柱(lonPac AS18柱，或效能相当的色谱柱)；检测器为电导检测器；检测方式为抑制电导检测；柱温30℃；以氢氧化钾溶液为淋洗液，按下表程序进行分析柱浓度梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；用阀切换在线基体消除法(见附2)对供试品溶液进样后在线处理；进样体积200μl。

系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，叠氮根与溴离子及硝酸根的分离度应大于 1.5。

测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。

限度 供试品溶液色谱图中如显叠氮化钠峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.001％。

该方法中，采用离子色谱法进行检测，需要用带有富集装置的离子色谱仪、预处理柱、富集柱、切换阀，以及专用的离子色谱柱。具备该项功能的离子色谱仪价格昂贵，使用率低，其耗材离子色谱柱、电导抑制器、淋洗液等耗材均价格昂贵，综合成本约一百万人民币，且耗材寿命低，检测成本高昂。

专利CN108982695A公开了一种衍生化HPLC法测定药物或其中间体中叠氮化合物的方法，首先在实验温度下，使用联苯酰氯类衍生化试剂对叠氮化合物进行衍生化反应5～60min，反应液作为样品进行检测；以上述生成的衍生化反应液作为样品，利用HPLC-DAD法在 220～300nm之间测定衍生化产物，从而实现对药物或其合成中间体中叠氮化合物的定量检测。本发明能够避免药物或合成中间体本身带来的基质干扰，建立一种灵敏度高、专属性强、简单通用的柱前衍生化方法继而以HPLC方法测定药物或其合成中间体中叠氮化合物的残留量，提高了叠氮化合物检测方法的灵敏度和专属性。该方法中，采用衍生化法进行检测，检测目标为衍生化后的化合物而非叠氮钠本身，专属性受限且操作步骤烦琐，易受客观环境的影响；各化合物例如头孢类化合物本身易于降解且降解产物复杂，该专利提供的图4、图5、图6均表明含有大量其他色谱峰，衍生产物易受其他色谱峰的干扰，破坏方法的专属性。

发明内容