[发明专利]用于治疗肿瘤的联合药物

说明书

本发明公开了一种用于治疗肿瘤的联合药物，旨在提供一种针对活化肿瘤微环境，解除免疫抑制，运用免疫疗法治疗肿瘤病人的治疗方案；其技术要点是利用卡非佐米和PD1通路抑制剂联合治疗肿瘤病人，其中PD1通路抑制剂为PD1抑制剂或者PDL1的抑制剂。其中：PD1抑制剂为抑制型抗体(PD1‑antibody，简称：PD1‑Ab)或者PD1的小分子抑制剂，PDL1抑制剂为抑制型抗体或者PDL1小分子抑制剂；属于医药生物技术领域。

技术领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的联合药物，属于医药技术领域。

背景技术

癌症是导致病人死亡的第二大原因，每年至少1千万人因为癌症死亡，全世界大约17％的死亡是由癌症造成的。根据2020年的最新统计，有180万肺癌病人，93.5万结肠和直肠癌病人，83万肝癌病人死亡等。目前癌症的治疗手段主要包括手术切除、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等，但是晚期的病人，已经丧失了手术治疗的机会，化疗和放疗也无法满足晚期癌症病人的治疗需求。肿瘤的靶向治疗在癌症的临床治疗发挥了非常重要的作用，比如吉非替尼和厄洛替尼可以延长EGFR基因突变驱动的癌症的治疗，在一定程度上延长病人的生存期。但是有些患者对靶向治疗也不敏感，或者经过短暂的治疗后，开始有效，到后期对药物产生耐药性。开发新型有效的治疗手段是目前肿瘤临床中的一项紧迫任务。

2013年以来，癌症的免疫治疗研究已取得重大进展，成为晚期癌症治疗不可或缺的一种治疗手段。不同于传统的癌症治疗手段，免疫检查点程序性死亡受体1(programmeddeath 1,PD1)的抑制剂可以阻断PD1与程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PDL1)结合，进而解除对效应T细胞和记忆T细胞的抑制作用，同时下调调节性T淋巴细胞和耗竭 T细胞的分化，进而利用机体自身的免疫系统发挥对肿瘤的杀伤作用。值得关注的是：PD-1/PDL1抑制剂在肿瘤的临床治疗中成功应用，成功的延长了一些癌症患者的生存期，为晚期癌症病人提供了更多的治疗选择。

然而，肿瘤微环境错综复杂，各种免疫过程相互影响，使肺癌的免疫疗法在临床转化中面临诸多问题。例如，临床上只有约20％的肺癌病人响应PD-1抗体抑制剂。因此，临床上急需PD-1药物的增效剂。

近年来的研究发现，肿瘤组织中总重量的50％是巨噬细胞，这些巨噬细胞分泌IL-10， TGF-β，Arginase，表面表达CD206,CD163等分子，被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM，tumorassociated macrophage)。TAM通过分泌抗炎促癌的细胞因子，抑制T细胞的功能，阻止T 细胞攻击肿瘤细胞，形成免疫抑制型的肿瘤微环境，进而限制免疫检查点PD1抑制剂的疗效，最终导致肿瘤细胞的生长、转移和扩散。目前临床中利用CFS1R的抗体杀死肿瘤中的TAM，但该药物在大部分肿瘤病人中的治疗效果不明显。

与TAM相对，巨噬细胞在特定的细胞因子作用下能诱导分化成为表达IL-1β和IL-6等因子的M1型巨噬细胞，这类巨噬细胞能抑制肿瘤生长。因此开发能靶向肿瘤微环境中TAM并将其分化为M1型巨噬细胞转化的药物，解除肿瘤的异质性联合PD1的抑制剂治疗病人，在临床中有极高的需求。

发明内容

基于目前针对一些癌症病人对靶向治疗耐药以及对免疫检查点抑制剂免疫疗法响应不大这一突出问题，本发明的目的在于提供一种针对活化肿瘤微环境、治疗肿瘤病人的联合治疗的药物。

为此，本发明提出的技术方案是这样的：

一种用于治疗癌症的联合药物，主要由蛋白酶体抑制剂，特别是卡非佐米(Carfilzomib，简称：Carf.)和PD1通路抑制剂组成，PD1通路抑制剂为PD1抑制剂或者PDL1的抑制剂。其中：PD1抑制剂为抑制型PD1抗体(PD1-antibody，简称：PD1-Ab)或者PD1的小分子抑制剂，PDL1抑制剂为抑制型PDL1抗体或者PDL1小分子抑制剂。