[发明专利]一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用，属于化合物及应用技术领域。本发明二肽类化合物的结构通式如式(I)所示：本发明的二肽类化合物是一类具有抑制nNOS‑SERT偶联作用，从而快速起效的新型抗抑郁药物，克服了常用抗抑郁药起效慢、效果不稳定、有安全风险等问题，该二肽类化合物在制备抗抑郁药物中，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及化合物及应用技术领域，特别是涉及一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用。

背景技术

抑郁症是以快感缺失为主要症状的慢性、易复发心境或情感障碍。自杀是抑郁症最严重的问题，其发生率大约占抑郁症患者的15％。世界卫生中心研究显示大约10-20％的人群在一生中的某段时间会遭受重症抑郁症的困扰。

目前临床上常用的抗抑郁药主要通过增强兴奋性神经递质五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的功能起到抗抑郁作用。主要包括以下几种：(1)选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)：如氟西汀；(2)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)：如阿米替林；(3)NE及5-HT再摄取抑制剂(SNRIs)：如文拉法辛；(4)三环类抗抑郁药(TCAs)：如氯米帕明；(5)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)：如吗氯贝胺；(6)NE，5-HT受体拮抗剂(NaSSAs)：如米氮平。但是这些常用抗抑郁药的治疗有效率低，而且通常需要数周或数月才能发挥治疗作用。抗抑郁药能够迅速起效对有自杀倾向的抑郁症患者尤其重要，抗抑郁作用滞后与自杀风险的增加有关。近年来，研究表明氯胺酮具有较好的急性抗抑郁的效果，艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，研究发现其鼻喷制剂也有快速改善患者抑郁症状及降低自杀风险的作用。但是，鼻喷式艾司氯胺酮给药作用明显减弱、操作不方便、依从性低；而且因氯胺酮有致幻及成瘾的风险而无法长期使用。因此，研发新的具有治疗有效率高，急性起效的抗抑郁药物的任务非常紧迫。

前期药理学研究表明，SERT羧基末端模拟肽TAT-SERT能够解开nNOS-SERT偶联，起到抗抑郁作用。SERT通过其羧基末端(LNAV)和nNOS的PDZ结构域结合。SERT羧基末端的缬氨酸在与PDZ结构域的结合中起重要作用，缬氨酸的羧基和PDZ结构域中称为羧基结合骨架的“GLGF”形成很强的氢键，同时其侧链的异丙基则插入一个由Leu22、Phe24、Leu78侧链形成的疏水口袋。研究发现，和nNOS PDZ结构域有较强结合的多肽其羧基末端多为缬氨酸，但也有一些羧基末端是亮氨酸(Leu)或异亮氨酸(ILe)。鉴于此，基于nNOS与SERT解偶联，起到抗抑郁作用这样一种新机制，研究一类基于模拟SERT羧基末端设计的二肽化合物，进而抑制nNOS-SERT偶联从而快速起效的新型抗抑郁药物是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用，克服了常用抗抑郁药起效慢、操作不便、有安全风险等问题，本发明的二肽类化合物是一类具有抑制nNOS-SERT偶联作用，从而快速起效的新型抗抑郁药物，应用前景广泛。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物，结构通式如式(I)所示：

其中，R₁为氢、乙酰基、丙酰基、1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、苯乙基、烷基苯基、烷基取代的苄基或烷基取代的苯乙基；

R₂＝L/D-Tyr、L/D-Phe、L/D-Ala、L/D-Leu、L/D-Ile、L/D-Met、L/D-Trp、L/D-Pro或L/D-Ser；

R₃＝L/D-Leu、L/D-Ile或L/D-Val；

R₄为氢、1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、苯乙基、烷基苯基、烷基取代的苄基、烷基取代的苯乙基、葡萄糖、半乳糖、甘露糖或果糖。