[发明专利]一种含α-酮骨架的取代杂环类化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种含α‑酮骨架的取代杂环类化合物及其用途，涉及药物化学领域，具体涉及一种含α‑酮骨架的取代杂环类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制剂，在制备预防或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用，包括炎症性疾病、类风湿性关节炎、肝炎、肝纤维化、自身免疫病、疼痛、抑郁、疼痛抑郁共病、自闭症、社交恐惧症、图雷特氏综合症、神经退行性疾病、焦虑创伤后应激（PTSD）、大麻素使用紊乱疾病、药物戒断、抗肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种含α-酮骨架的取代杂环类化合物，具体涉及一种含α-酮骨架的取代杂环类FAAH抑制剂，及其在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。

背景技术

慢性疼痛不是预防身体伤害或疾病的早期预警，而是神经机制失常的结果，通常持续或复发超过3～6个月。越来越多的证据表明，慢性疼痛是一种多因素疾病，会加剧潜在的焦虑和抑郁等情绪障碍，进而使药物治疗更复杂。慢性疼痛患病率高、持续时间长，不仅显著降低个人的健康状况和生活质量，还会对整个社会带来巨大的经济负担。

目前，用于治疗慢性疼痛的药物主要包括非阿片类镇痛药物如扑热息痛和非甾体抗炎药；阿片类药物如可待因、双氢可待因、芬太尼和丁丙诺啡；在阿片类药物治疗无效下，抗抑郁药物如三环类抗抑郁药和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，抗癫痫药物如加巴喷丁和普瑞巴林表现出特殊的镇痛效应。但是非甾体抗炎药的长期使用会带来严重的胃肠道、肾脏副作用，还可能增加心血管风险；阿片类药物的使用会引起呼吸抑制、成瘾、恶心、意识混乱和免疫抑制等副作用，不适于慢性疼痛的长期药物治疗。因此，开发新型的镇痛药物具有重要的研究价值和科学意义。

内源性大麻素系统广泛分布于中枢和外周神经系统，在调节疼痛、焦虑、抑郁、心血管等多种疾病的发生发展中发挥着关键作用。其主要由内源性大麻素N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)、N-花生四稀酸甘油(2-AG)，大麻素受体(CB1,CB2)，与内源性大麻素合成、降解有关的酶类组成。AEA是研究最为广泛的内源性大麻素受体(CB1,CB2)激动剂，其在体内可被脂肪酰胺水解酶(FAAH)分解为乙醇胺和AA而失活。

研究表明：内源性大麻素系统(ECS)的保护作用均是通过CB受体的激活实现的。诸多临床前研究证实基因敲除或者药物抑制剂使FAAH失活，均能使机体内源性的AEA含量升高，继而激活CB、TRPV1等受体，发挥抗炎、镇痛、抗抑郁、调节大麻素紊乱、药物戒断等多种生理作用。ECS在许多病理生理状态下上调，如炎症、神经退行性疾病、胃肠道反应、代谢和心血管疾病、疼痛和癌症，在抑制疾病进展或减少体征和症状方面发挥自我保护作用。因此，抑制内源性大麻素降解是治疗多种疾病的一种治疗手段。

在生物体内，内源性大麻素被释放到细胞外，通过细胞吸收或水解被迅速清除。脂肪酰胺水解酶(FAAH)是AEA主要的代谢水解酶，FAAH酶是调控内源性脂质分子脂肪酰胺代谢的主要酶。抑制FAAH可以提高内源性脂肪酰胺水平。研究表明，FAAH抑制剂可通过抗炎、神经保护以及改善HPA轴紊乱等多种途径发挥抗抑郁作用；同时FAAH抑制剂也能够通过激活G蛋白，抑制腺苷酸环化酶和调节Na⁺/K⁺离子通道发挥镇痛作用。同时发现内源性大麻素系统主要通过抑制胶质细胞活化和中枢敏化在慢性疼痛中发挥镇痛作用。

通过抑制FAAH活性，可以减少AEA的代谢，进而激活CB受体，发挥镇痛作用。近年来，通过抑制FAAH间接激活CB受体已成为镇痛药物的研究热点，有些FAAH抑制剂已经进入临床研究，为开发新型的安全有效的镇痛药物和其他相关疾病治疗药物提供了新的途径。

发明内容

目的：本发明提供一种具有FAAH抑制活性的含α-酮骨架的取代杂环类化合物及其用途。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：