[发明专利]一种核壳结构的金磁纳米簇载药靶向制剂及其制法和应用

说明书

本发明公开了一种核壳结构的金磁纳米簇载药靶向制剂及其制法和应用，包括磁性纳米簇内核和金纳米外壳，在金纳米外壳表面修饰有肿瘤靶向分子和肿瘤治疗药物；所述磁性纳米簇是由超顺磁性氧化铁纳米粒通过交联剂交联形成簇状结构。该制剂可实现肿瘤靶向和肿瘤深部渗透，联合化疗和热疗的作用，利用多模式治疗手段克服单一手段治疗的局限性，实现强效的肿瘤杀伤作用。该制剂还结合了超顺磁性纳米粒和金纳米材料在MRI成像、CT成像和光声（PA）成像方面的优势，结合医学诊断技术，实现肿瘤的精确诊疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种核壳结构金磁纳米簇载药靶向制剂，其制备方法及其应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤治疗的形势仍然严峻。临床上所使用的化疗药物通常具有较差的水溶性和较强的全身毒性，往往造成体内低生物利用度和严重的不良反应。因此，增加肿瘤局部抑瘤效果，减小全身毒副作用成为了肿瘤治疗中追求的主要目标。纳米技术在肿瘤治疗领域的应用也与肿瘤治疗的这种需求有着密切的关联。尽管大量科学家致力于开发抗癌药的纳米递送系统，但其应用于临床的数量依然非常有限，只有不到10种处于临床Ⅲ期或Ⅳ期临床试验阶段，也仅有10种获批。其临床批准制剂的创新性不足，治疗效果和总生存率提高有限仍是纳米给药系统的重要问题，更提示了人们需要通过研究肿瘤部位的生理特点，寻找并开发具有更加主动靶向作用更强、靶向效率更高的递药系统。

同时，虽然纳米药物能够通过EPR效应和一些主动靶向的机制富集于肿瘤部位，但由于实体瘤肿瘤细胞的周围环境中有大量胶原等基质的存在，其较高的肿瘤间质压力、致密的细胞结构和细胞外基质环境都严重阻碍了药物的有效渗入。因此开发能够促进实体瘤内部渗透的纳米载体成为了实体瘤研究的方向之一。而在提高肿瘤渗透性较差命题中，利用纳米颗粒的尺寸调节能力，将大尺寸纳米颗粒蓄积于肿瘤部位，再利用小尺寸的纳米颗粒渗透进入肿瘤深部，仍然是最为有效的策略之一。

超纯磁性氧化铁纳米粒(Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles,SPION)即指室温下具备超顺磁性的磁性氧化铁纳米粒。超顺磁性是原本具有多畴结构体相磁性材料，随着材料的尺寸减小至一定程度后，如纳米级，变成具有单畴结构的磁性纳米材料，其磁自旋无序排列后所呈现的特性，表现为其在交变磁场作用下，会被迅速磁化，并可随着磁场发生定向移动，而磁场一旦撤去后，其磁化强度又降为零，即在无外加磁场下，其并不表现出磁性，减少了粒子之间的磁相互作用。超顺磁性氧化铁纳米材料由于其特殊的磁性作用，良好的生物相容性，且能够实现MRI造影、磁热治疗、磁分离、纳米酶、诱导免疫极化等功能而受到了广泛关注。

金纳米材料是研究与应用比较早的一类贵金属纳米，其具有良好的生物相容性、具备独特的光学特性和表面易被修饰等特点，被广泛用于肿瘤诊疗与药物递送的研究。金纳米材料的光学特性主要指表面等离子体共振(Surface plasmon resonance,SPR)现象使之能够将光能高效的转化为热能，产生局部热效应而破坏或消除恶性细胞，被广泛的应用于肿瘤的光热治疗中。此外，由于金具有较高的X射线衰减系数，可作为优良的X射线的造影剂。金纳米材料由于其光热转化能力，还能够应用于肿瘤的光声成像(PAI)，即在激光照射后，通过光热转化造成局部温度升高，热膨胀造成压力波获得光声信号。因此，金纳米材料能够由于其特殊的性质，从而可成为集光热治疗、多模式成像于一体的优良诊疗剂。

本发明旨在将超顺磁性氧化铁纳米粒和金纳米材料相结合，使载体兼具两者优异的性能，既可通过超顺磁性氧化铁纳米粒特性实现MRI成像、磁热疗和磁诱导下的药物递送；又可利用金纳米材料的X射线吸收和表面等离子共振作用，分别用于近红外光热疗和光声成像、CT增强成像等方面，可实现多模式一体化诊疗效果。同时金磁纳米簇状结构使其具备一定的降解能力，因而能够实现药物在肿瘤部位深部渗透，联合化疗和热疗，增加抗肿瘤效果；并实现体内的有效代谢，有效减小载体在体内的蓄积毒性。

发明内容