[发明专利]一种甲基胍基脲衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种甲基胍基脲衍生物及其制备方法与应用。该类化合物的结构式如式Ⅰ所示。该化合物对来自亚洲玉米螟和粘质沙雷氏菌的几丁质酶具有高效的抑制活性，在农业害虫亚洲玉米螟、小菜蛾、线虫等的防治方面具有应用价值。

技术领域

本发明涉及一类甲基胍基脲类的化合物及其制备方法与应用，属于农药化合物制备领域。

背景技术

几丁质(chitin)又称为壳多糖，是N-乙酰葡糖胺通过β连接聚合而成的结构同多糖，是甲壳类动物的外壳、昆虫的外表皮和真菌的细胞壁的重要组成成分。几丁质酶大多属于糖基水解酶家族18(GH18)，不同物种的几丁质酶具有结构的高度相似性，这些几丁质酶具有将β-1,4-连接的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)水解为几丁寡糖的作用，在昆虫中，几丁质酶是蜕皮液或蜕皮中最丰富的几丁质酶分泌蛋白，主要作用是水解消化昆虫成蛹后旧的表皮；在细菌中为细胞的生命活动提供糖来源，在真菌中重塑和维持细胞的细胞壁。目前研究报道的几丁质酶抑制剂多以天然产物为主，Sakuda等人最早从链霉菌中分离得到了一种天然产物假三糖Allosamidin，活性研究发现这种抑制剂可以抑制不同物种GH18家族的几丁质酶；Shiomi等人从胶枝霉和螺旋聚孢霉的培养液中分离得到了两种环多肽的天然产物Argifin和Argadin，Argifin是第一个非糖结构的几丁质酶抑制剂，它对铜绿蝇几丁质酶的抑制剂活性在37℃下能达到3.7μM，在20℃条件下可以达到0.1μM。Sunazuka等人基于Argifin的Dimethylguanylurea活性片段结构和红霉素的大环内酯设计合成了新的几丁质酶，对来自沙雷氏菌的几丁质酶抑制活性达到了0.036μM，这一研究结果为基于Argifin的几丁质酶抑制剂的设计提供了新的合理可行的思路。然而天然产物的获取困难，且成本高，因此开发可化学合成且容易得到的几丁质酶抑制剂是非常有必要的。

大量的研究工作对几丁质酶水解几丁质的过程进行了详细的阐述，且来自昆虫、细菌、真菌等的多种几丁质酶晶体结构已经得到明确的解析。基于靶标的合理设计是新农药创制的重要方法，尤其是在几丁质酶的结构及水解几丁质的机理已经明确的条件下，这种针对性强的新农药分子设计方法受到科研工作者的广泛关注。此外，几丁质与农业害虫的生长发育息息相关，但是高等动植物体内不含几丁质，因此与几丁质的水解有关的几丁质酶是近年来新农药靶标的研究热点。

胍是碱性最强的有机碱(pKa＝13.6)，在一般的生理环境中它处于完全质子化状态，并且能在较大pH范围内保持正电性，这种特殊的性质使得胍基易于与蛋白受体通过氢键或静电作用形成特殊的相互作用。正是由于胍基官能团易于形成氢键、稳定性高，及具有较强的生理活性而受到化学家和药物学家的广泛关注。目前活性理想的几丁质酶抑制剂主要以环五肽的天然产物Argifin和Argadin以及假三糖类的Allosamidin为主，尽管这些抑制剂具有很高效的几丁质酶抑制活性，但是由于其合成困难，获取成本高而不能够大规模的应用，并且到目前为止市场上还没有出现可以应用到农业病虫害防治中的针对几丁质酶靶标的新农药，为了寻找一种新的小分子几丁质酶抑制剂，本发明以天然产物Argifin和Argadin共有的关键活性片段甲基胍基脲为基础结构，设计合成了一系列的甲基胍基脲衍生物，且测试它们的靶标酶抑制活性及杀虫活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲基胍基脲衍生物及其制备方法与应用，本发明合成得到的甲基胍基脲衍生物具有靶标酶抑制活性和杀虫活性。

本发明的技术方案具体介绍如下。

根据本发明的第一方面，提供一种甲基胍基脲衍生物，其结构特征如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基中的任意一种；n为1、2、3或4；

其中：Ar选自以下两组结构中的任意一种；

第一组：

第二组：