[发明专利]一种药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，改善肿瘤内部的乏氧微环境，去除肿瘤内部乏氧微环境造成的肿瘤细胞对硒化物耐药的天然屏障，进而实现抗肿瘤增效作用。本发明以亚硒酸钠或硒代胱氨酸联合洛沙坦作为模型药物用于肝癌治疗，两药联合表现出显著的协同治疗效果，同时未产生其他明显可见的副作用，安全性良好，为传统药物提供更多的临床应用价值和研究思路。联用洛沙坦对于低浓度的硒化合物的增效作用尤为明显，为开发低浓度硒化合物药物提供更多思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

硒是一种人体必需的微量元素，具有预防和治疗癌症的作用。多种含硒化合物如亚硒酸盐(Selenite)、硒代胱氨酸(CysSeSeCys)等已被证明具有抗癌作用。这些硒化合物在体内发生代谢时会产生一种共同的中间代谢产物硒化氢(H₂Se)。H₂Se是一种活性很高的强还原性分子，有氧气存在时会立刻与氧气发生反应生成超氧阴离子(O^2-)和硒单质(Se⁰)，超氧阴离子会进一步转变成过氧化氢(H₂O₂)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞死亡。

硒的抗癌作用研究已有40多年的研究历史，体外研究结果表明硒具有良好的抗肿瘤作用。然而，硒临床使用结果却不尽人意，存在毒性高效果差等现象。推究其根本原因，是多数体外研究忽视了实体恶性肿瘤存在缺氧区这一特点，体外细胞研究多是在常氧条件(20％O₂)下进行的，肿瘤细胞周围有足够的氧气，这些氧气为氧化胁迫的产生提供了必要的条件。然而，体外常氧条件与肿瘤内部的低/缺氧微环境相违背。

发明人前期研究发现，在模拟肿瘤微环境低氧(1％O₂)条件下，用药理浓度的亚硒酸钠(Na₂SO₃，作为亚硒酸盐的供体)处理人肝癌HepG2细胞不同时间后，细胞内并没有出现明显的活性氧的增多，而是出现了代谢产物H₂Se积累的现象，动物实验结果也是如此。更有意思的是，常氧条件下Na₂SO₃对HepG2细胞的生长抑制率明显强于低氧条件下的抑制率。分析其原因可能是：常氧条件下，Na₂SO₃代谢产生的H₂Se迅速被氧气氧化产生活性氧促进细胞死亡，然而低氧条件下，由于氧气不足，H₂Se不能完全被氧化转变成活性氧，从而延缓了细胞的死亡速度。

发明内容

基于上述硒化合物在肿瘤治疗中存在的问题以及前期发明人的研究，本发明提供一种提高硒化合物治疗缺氧性肿瘤的新方法，即利用硒化合物治疗肿瘤的同时，联合增氧剂治疗，氧气可以在体内改善实体肿瘤内部的乏氧微环境，实现降低硒化合物使用浓度的同时达到更好治疗效果的目的。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，包括硒化合物和血管扩张药。

硒化合物在体内发生代谢产生硒化氢(H₂Se)，H₂Se与氧气发生反应生成超氧阴离子(O^2-)和硒单质(Se⁰)，超氧阴离子进一步转变为过氧化氢(H₂O₂)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞凋亡。血管扩张药用于改善肿瘤内部的乏氧微环境，协同增强硒化合物抗肿瘤效果。

本发明的第二个方面，提供上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。