[发明专利]IGF2BP1高表达在食管癌检测和治疗中的应用

说明书

本发明涉及IGF2BP1高表达在食管癌检测和治疗中的应用。具体地，本发明涉及靶向IGF2BP的试剂在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述靶向IGF2BP的试剂是抑制和/或降低IGF2BP基因和/或蛋白的表达水平、或抑制IGF2BP与INHBA mRNA结合的试剂，优选地，所述IGF2BP为IGF2BP1。另一方面，本发明涉及用于检测来自受试者样品的IGF2BP表达水平的检测剂在制备用于诊断和/或预后食管癌的试剂中的用途。

技术领域

本发明涉及食管癌的诊断和治疗的领域。具体地，本发明涉及IGF2BP1高表 达在食管癌检测和治疗中的应用。

背景技术

食管鳞癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，食管鳞癌分子靶向药物的研 究和应用远远落后于其它肿瘤，迄今尚无有效的靶向药推荐用于食管鳞癌的临床 治疗。因此，鉴定食管鳞癌中异常改变的分子，阐明其作用机制，对于食管鳞癌 标志物的鉴定及靶向抑制研究具有重要意义。

侵袭性生长和远端转移是恶性肿瘤共同的特征，也是导致晚期肿瘤死亡的主 要原因。侵袭转移是个多步骤的连续过程，涉及众多信号通路，其中与TGF-β信 号通路关系最密切，该通路的活化可以使细胞丧失极性、粘附降低，间质成分增 多，促进侵袭转移的核心步骤上皮-间充质转化(Epithelial-Mesenchymal transition， EMT)。激活该通路的配体是个超家族，具有组织特异性，配体与受体结合后， 最终活化下游Smad2/3磷酸化入核，促进靶基因转录。肿瘤侵袭转移与患者的预 后密切相关，因此鉴定影响食管鳞癌细胞侵袭迁移的分子并阐明其作用机制，是 食管鳞癌研究的一个关键方面。

胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白(Insulin-like growth factor-2 mRNA-binding protein,IGF2BP)是高度保守的RNA结合蛋白，其家族成员包括 IGF2BP1、IGF2BP2和IGF2BP3三个成员。这三个基因的氨基酸序列同源性高达 56％，尤其是IGF2BP1和IGF2BP3的序列同源性达到73％。IGF2BP蛋白包含了6 个功能结构域：从N端至C端分别有2个RNA识别模体(RRM)和4个 hnRNP-Khomology(KH)结构域。

IGF2BP蛋白的功能是结合RNA，体外研究发现KH结构域是介导RNA结合 的主要结构域，而RRM模体主要以靶RNA依赖的方式稳定IGF2BP-RNA复合物。 结构分析发现KH3/4结构域可以形成反向平行的假二聚体构象，以便于它们各自 与RNA结合。IGF2BP是N6-,甲基腺苷(N6-methyladenosine,m⁶A)结合蛋白， 以m⁶A依赖的方式结合靶RNA，其KH3-4双结构域对于识别RNA分子上GG (m⁶A)C序列不可或缺。如IGF2BP1可以以m⁶A依赖的方式结合至少3000个转录 本。IGF2BP1还可以招募其他分子如ELAV-样RNA结合蛋白1(ELAVL1)，以稳 定其结合的RNA分子。

IGF2BP主要定位于细胞质，与mRNA结合形成核糖核蛋白颗粒-RNA复合物 (mRNA-ribonucleoprotein,mRNP)聚集于核周边。IGF2BPs和其他RNA结合蛋 白(RNA-bindingproteins,RBPs)一样，以RNA依赖的方式与其他RBP相互作用， 但与其他RBP主要稳定胞质mRNA不同是，IGF2BPs更倾向于结合新和成的RNA。 IGF2BP1在压力条件下招募其他RBP形成应激性颗粒，以稳定其结合的RNA。 IGF2BPs对靶mRNA的调控是个动态的可逆过程，该过程受到磷酸化调节。 IGF2BP1-3均是mTOR的底物，在小鼠中mTOR介导的磷酸化是IGF2BP1-3主要 的磷酸化位点，这三个蛋白的磷酸化位点均位于RRM2和KH1之间的连接区域[单 位点IMP1(Ser181)、IMP3(Ser183)或者IMP2双位点(Ser162/Ser164)]。这些研究 表明，IGF2BP的翻译后修饰调控了其对mRNA的调控，结果使得mRNA从mRNP 解离，进而被降解或者促进翻译。

发明内容