[发明专利]一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：第一步：丙二酸二乙酯在乙酸中，用亚硝酸水溶液亚硝化得肟基丙二酸二乙酯；第二步：肟基丙二酸二乙酯在醇类溶剂中用含镍三元催化剂进行催化加氢反应得氨基丙二酸二乙酯；第三步：氢化液滤除催化剂后，冷却下用氯化氢乙醇成盐，脱溶后用丙酮析晶得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。本发明方法具有反应条件更加温和安全、操作简便、收率高、成本低、质量好等特点，具备广阔的应用前景。并且，本发明方法所用氢化技术既避免了锌粉还原产生的废渣，废酸等，又避免了钯炭催化剂价格昂贵，易中毒失活的缺点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

氨基丙二酸二乙酯盐酸盐可用作医药中间体，用于合成嘧啶类杂环化合物，也用于合成流感药法匹拉韦的中间体。

中文名称:氨基丙二酸二乙酯盐酸盐

英文名称:Diethyl aminomalonate hydrochloride

中文别名:2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐;二乙基氨基马来酸酯;氨基马来酸二乙酯.盐酸盐;氨基丙基二酸二乙酯盐酸盐

结构式:

分子式：C7H14NO4.HCl

分子量：211.64

外观：白色或类白色结晶性粉末，易溶于水。

熔点：165℃-166℃

密度：1.129 g/cm3

闪点：52.3ºC

氨基丙二酸二乙酯盐酸盐,主要有以下合成方法：

1.Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, # 18, p. 4820 - 4828；

该法将固体氢氧化钠溶于冰乙酸中，加入丙二酸二乙酯冰乙酸溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，室温搅拌过夜，混合物用乙醚萃取，萃取液先用水洗涤，然后用5%碳酸氢钠溶液洗涤至水溶液呈现碱性，硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到肟基丙二酸二乙酯，收率92%。浅黄色油。该法操作烦琐，使用危险的乙醚，不适于工业化生产。

2. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, vol. 24, # 6, p. 1573 -1579；

该法以丙二酸二乙酯为原料，加入冰乙酸，滴加亚硝酸钠水溶液，室温搅拌2小时，混合物用乙醚萃取，萃取液用5%碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到肟基丙二酸二乙酯，收率83%。该法与上法大同小异，亦不适于工业化生产。

3. J. Org. Chem. 1957, 22, 1668；

该法通过亚硝酸钠和乙酸将丙二酸二乙酯转化成为肟基丙二酸二乙酯，分离收率93%，为产物与乙酸钠化合物的3:1结晶。该加成化合物用锌粉甲酸还原得产物甲酰氨基丙二酸二乙酯，收率87%；用锌粉乙酸和乙酸酐得到乙酰氨基丙二酸二乙酯，收率100%。

4.US2649474(1954)；

丙二酸二乙酯，亚硝酸钠，甲苯，少量水，温热至40℃。滴加冰乙酸，温度不超过50℃，加毕，继续搅拌4小时，然后加入水以溶解乙酸钠和没有反应的亚硝酸，分离甲苯层，5%氯化钠水溶液洗涤，甲苯层在30-50磅、40-50℃、5%钯碳催化剂下氢化，然后过滤，至乙酰氨基丙二酸二乙酯收率74.8%。放大至100加仑收率77.2%。甲苯增加一倍，收率73%。缩小1/4，收率71%，不用甲苯收率降低至45-50%。

该法收率低，催化剂价格昂贵，成本高。

5.JACS, 69:965(1947)；

丙二酸二乙酯和冰乙酸的混合物中，维持温度在20℃加入亚硝酸钠水溶液，加毕继续搅拌4小时，室温再搅拌1小时，萃取，真空除去溶剂，得到黄色油，收率95%。