[发明专利]NRK在肺癌治疗和预后诊断中的医药用途

说明书

本发明公开了NRK在肺癌治疗和预后诊断中的医药用途。具体是NRK在制备诊断肺癌预后的产品中的应用，在制备治疗肺癌的药品中的应用；以及NRK中和抗体在制备诊断肺癌的产品中的应用，在制备治疗肺癌的药品中的应用。本发明利用RNA‑seq和综合生物信息学方法对来自LUADⅠ、Ⅱ、Ⅲ期的CAFs和NFs进行分析，发现NRK在肺癌肿瘤相关成纤维细胞中特异表达，它可作为肺癌的临床诊断生物标记物，将能提供一个更好的诊断预后指标；LUAD相关CAFs中NRK显著升高，可将NRK作为LUAD联合治疗的靶点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及NRK在肺癌治疗和预后诊断中的医药用途。

背景技术

肺癌的发病率、死亡率居全球之首。肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌的85％。NSCLC主要分为腺癌(LUAD)、鳞状细胞癌(LUSC)和大细胞癌，LUAD是NSCLC的主要亚型，约占NSCLC的50％。尽管手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等临床治疗方法的迅速发展已经显著改善了包括LUAD在内的肺癌患者的预后，但由于耐药或药物治疗应答不佳，这些患者的预后仍然很差，5年平均生存率仅为15％。此外，多数肺腺癌患者确诊时已属于中晚期，并伴随转移性播撒，即使在治疗缓解后也会出现肿瘤复发或转移等情况，这些不利因素不仅影响患者的生活质量，还极大地限制了肺腺癌患者的生存率。因此，寻找肺腺癌治疗潜在的新靶点，改善患者生存预后情况迫在眉睫。

尽管癌症药物开发传统上侧重于以癌症为中心，但最近重点已转向肿瘤微环境(TME)以寻求新的治疗和预防策略，因为TME可能会促使肿瘤复发和治疗耐药。在TME的所有基质细胞群中，肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是最丰富的，并且与癌症的发生和发展密切相关。有研究发现，CAFs可通过细胞间通讯调节癌细胞和其他基质细胞的生物学特性，通过释放细胞因子或趋化因子，重塑细胞外基质(ECM)或基底膜，调节信号通路和抗肿瘤免疫反应。因此，靶向CAFs可能通过重塑TME，减少免疫抑制发生而非直接杀伤癌细胞提供克服癌症的一条有效途径。事实上，多项临床前研究表明，CAFs可以被选为癌症治疗的新兴靶点，包括抗肿瘤免疫疗法。例如，含有FAP-α基因的重组腺病毒载体感染的树突状细胞可以诱导保护性抗肿瘤免疫，并延长免疫小鼠的总生存时间，提示FAP-α有可能成为靶向CAF和开发免疫原性肿瘤疫苗的潜在靶点。除了CAFs的直接消耗之外，维生素D和维生素A对CAFs的重编程，将促肿瘤CAFs的激活状态重置为静止状态，这在胰腺导管腺癌和结肠癌被关注。此外，CAFs分泌的成纤维细胞生长因子9(FGF9)促进了LUAD细胞的生长，在体内抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)导致肿瘤大小和数量显著减少，尽管还不足以完全消除肿瘤，但这为联合策略治疗肺癌提供了证据。值得注意的是，除了癌细胞外，靶向CAFs可能会增强抗肿瘤效果。例如，将奥沙利铂与小分子二肽基肽酶抑制剂PT-100(通过靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)来抑制CAFs相结合，可以改善化疗反应，减少免疫促肿瘤细胞的招募和小鼠结肠癌异种移植模型中的血管生成。然而，CAFs是具有异质性的细胞群体，在实体恶性肿瘤中既起到肿瘤支持作用，又起到肿瘤抑制作用，这被认为是开发新的CAFs靶向诊断和治疗的主要障碍。