[发明专利]一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法

说明书

本发明提供了一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法，属于生物医药材料技术领域，首先在改良的模拟体液中进行特定高温和pH范围的矿化反应，在剧烈的矿化反应中形成具有微纳结构的矿化磷酸钙微粒，然后将微粒置于适宜浓度的聚乙烯吡咯烷酮碘溶液中进行聚乙烯吡咯烷酮碘负载，矿化微粒有效地调节微纳结构中碘的长效释放，并增强同骨骼的整合效率和结合强度，从而获得兼具长效抗感染及牢固骨结合的性能；本发明制备工艺简便、经济，涂层的功能稳定并且效果突出，可适用骨科、口腔科等的感染性骨缺损的治疗。

技术领域

本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法。

背景技术

目前，当患者特别是骨科患者发生感染后，临床上主要采取全身应用抗生素的方法来进行治疗。对于保留假体抗生素治疗效果不佳的患者，临床必须采用一期或者二期的翻修手术联合抗生素进行治疗。然而，这些治疗措施必须长期大量的应用抗生素，进行原来假体的拆除和多次的手术，这些干预很容易造成人体正常菌群失调，使原本感染的细菌出现耐药性，出现二重感染和多重耐药细菌的感染，严重时威胁患者生命。除了传统的治疗方式以外，广大的医生和科学家正在积极探究通过对内植物材料进行表面改性以获得具有抑菌或者杀菌的表面。

很多金属离子具有抗菌效果，目前已有文献报道的具有明显抗菌效果金属离子有：银，铜，锌，金，镓，铁等等。比如，银(Ag)对包括耐药菌在内的多种细菌均有较强的抗菌活性并被广泛用于提高移植物的抗菌能力。银离子注入的钛植入物在体内和体外均表现出良好的抗菌能力。银抗菌的第一种机制认为，释放出来的Ag+离子可以与细胞表面蛋白质和酶的巯基(-SH)结合，从而导致细胞膜失稳，ATP合成途径被破坏。第二种机制可能是活性氧(ROS)，如单线态氧，ROS可作用于细菌的细胞膜上，对细菌DNA复制造成不可逆的破坏，影响细菌的代谢和分裂过程。

多篇文献报道锌(Zn)是机体细胞的一些关键蛋白的结构或功能成分，其可通过促进细胞增殖、分化和骨相关基因的表达，从而促进成骨分化和骨整合。此外，锌还是一种广谱的抗菌剂，可以有效地抑制多种细菌菌株引起的感染，而且应用锌不会引起细菌突变。由此可见，使用合理剂量的Zn掺入到植入内植物材料上可以达到促进骨形成和抑制细菌生物膜的双重目的。已有研究报道锌离子对金黄色葡萄球菌(S.aureus)，大肠杆菌(E.coli)和多重耐药细菌(MRSA)均具有明显的抗菌作用。也有文献报道，将两种或多种金属离子混杂掺入植入材料内，从而发挥更强杀菌功能的报道，比如Zn/Ag共掺杂的植入物在体外和体内观察到优异的抗菌性能。另外，锌、银、镁、镓、铜离子均报道具有高效的抗菌效应，而且这些金属离子不仅可以作为光谱的抗菌剂，且不易引起细菌耐药性的产生。此外，镁(Mg)、锶(Sr)、铜(Cu)、锌(Zn)等均被报道具有高效的促进成骨分化和诱导骨整合的作用，另外，锶离子报道具有抗骨质疏松效应。

普遍认为，骨科填充材料在植入体内后的在早期和晚期持续拥有较强的抑菌和杀菌效果，将会很大程度上降低患者的感染率，也可以有效地的治疗骨科难治性的感染。但是，临床上特别缺少这些具有抗菌效能的材料，临床上偶有抗菌填充材料报道，但是存在很多缺点：载药量不够，抗菌剂的爆发性释放、抗菌时效过短，骨延迟愈合等等。如有研究将抗生素负载到骨科填充材料表面，但是这种负载含量非常有限，爆发性释放的问题使得这些材料只能针对早期的感染，没有持久的抗菌功能，而且越来越多的抗生素负载也出现了细菌耐药性的问题。如授权公告号为：CN1140299 C公开了水热合成纳米羟基磷灰石生物涂层的复合制备工艺，这些方案仅能在短期内发挥抗菌效应，缺乏长期和持续的抗感染效应，并且耐药性的出现、制备成本过高等都限制了临床应用。因此，临床上迫切需要开发出能够克服现有技术缺点和临床感染问题的新技术和新填充材料，获得具有长效抗菌性能的骨科填充材料，探索出适用于骨科感染患者，感染合并糖尿病患者，或接受免疫抑制治疗的患者。

发明内容