[发明专利]一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途

说明书

本申请公开了一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，所述铂配合物如式(I)所示。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌和人结肠癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

技术领域

本申请涉及药物化学领域，更具体地说涉及喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

喹唑啉是一种重要的杂环化合物母体，其衍生物可通过不同的机制发挥抗肿瘤作用。在喹唑啉的C5、C6位进行修饰，所得化合物可能通过抑制叶酸依赖性酶的活性来发挥抗肿瘤活性，例如胸苷酸合酶(thymidylate synthase,TS)抑制剂雷替曲塞(Raltitrexed)等，目前已经广泛应用于癌症的临床治疗。本发明人合成了一系列2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物I，其中化合物Ia-c对五种人类癌细胞系A549、MCF-7、HeLa、HT29和HCT-116的IC₅₀值为1.47-4.68μM(Cao,S.L.；Han,Y.；Yuan,C.Z.；Wang,Y.；Xiahou,Z.K.；Liao,J.；Gao,R.T.；Mao,B.B.；Zhao,B.L.；Li,Z.F.；Xu,X.Synthesis andantiproliferative activity of 4-substituted-piperazine-1-carbodithioatederivatives of 2,4-diaminoquinazoline.European journal of medicinal chemistry2013,64,401-9)。化合物Ia-c能够引起DNA损伤，从而将HCT-116细胞阻滞在G2/M期。但是它们对二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用较弱，对胸苷酸合成酶(TS)没有抑制活性。将芳胺、杂环胺等基团引入喹唑啉的C4位，则可得到蛋白激酶抑制剂。例如，Hou等设计、合成了20个C4位修饰的新型喹唑啉衍生物，其中化合物IIa,b表现出显著的EGFR抑制活性，IC₅₀值分别为2.97nM和3.58nM(Hou,J.；Wan,S.；Wang,G.；Zhang,T.；Li,Z.；Tian,Y.；Yu,Y.；Wu,X.；Zhang,J.Design,synthesis,anti-tumor activity,and molecular modeling ofquinazoline and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives targeting epidermalgrowth factor receptor.European journal of medicinal chemistry 2016,118,276-89)。同时，它们对SK-BR-3细胞也具有良好的细胞毒活性，IC₅₀值分别为3.10μM和5.87μM。尽管化合物IIa,b的活性不如阳性对照、EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)(对EGFR和SK-BR-3细胞IC₅₀值分别为0.59nM和4.92nM)，但它们与EGFR结合口袋的结合模式和吉非替尼相似，因此它们是通过抑制EGFR的活性来发挥抗肿瘤作用的。