[发明专利]一种紫杉醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种紫杉醇衍生物及其制备方法,包属于紫杉烷类抗癌药物的制备领域,包括所述紫杉醇衍生物为2‑去苯甲酰基‑2‑惕格酰基紫杉醇,制备方法包括：将紫杉醇和2‑甲基咪唑用N,N‑二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴加三乙基氯硅烷，得到产物I；产物I用四氢呋喃溶解,低温下搅拌滴加红铝溶液，反应完并纯化得到产物II；将惕格酸加入二氯亚砜中回流反应得到惕格酰氯，将产物II溶于二氯甲烷和三乙胺中，低温下搅拌滴加惕格酰氯，得到产物III；将产物III溶于乙腈中，加入盐酸溶液搅拌反应，产物经过柱层析纯化并除去溶剂得到2‑去苯甲酰基‑2‑惕格酰基紫杉醇，本发明的优点在于各步骤收率高，产品纯度好，易分离，可以进行大量制备。

技术领域

本发明涉及紫杉烷类抗肿瘤药物的制备技术领域，尤其涉及一种紫杉醇衍生物及其制备方法。

背景技术

1996年，Research Triangle Institute的Wall博士从30lb树皮提取物中得到了对KB细胞显示显著毒活性的化学物质-紫杉醇。1971年，通过X 射线衍射和核磁共振的联合应用将紫杉醇确定为一个带有特殊环氧丙烷和酯侧链的复杂二萜类化合物。在过去四十多年的研究中，从红豆杉属植物中分离鉴定了560多种紫杉烷类化合物。美国NCI统计的临床实验结果表明，紫杉醇对多种癌症有显著疗效，总有效率达75％以上，被认为是晚期癌症患者的最后一道防线。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，这两种化合物在抗肿瘤市场有着比较重要的地位。经过多年的发展，紫杉醇和多西他赛的杂质研究已经非常完善，欧洲药典中都收录了紫杉醇和多西他赛的若干特征杂质，其中欧洲药典收录的紫杉醇杂质A和多西他赛杂质A结构类似(结构如下所示)，

现有的技术，大部分紫杉醇和多西他赛都是半合成工艺生产的，它们使用主要原料都是10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)，一种从红豆杉枝叶中提取的天然产物。上述两个杂质A都是由原料10-去乙酰基巴卡亭III中的特定单杂(10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，结构如下图所示)，最终引入到紫杉醇/多西他赛中的，因此该特定单杂对于合成紫杉醇的质量控制来讲有着非常重要的意义。但是传统的方法，总收率低，另外产物过多，分离纯化也较为复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种紫杉醇衍生物的制备方法，本发明的优点在于步骤简单方便，目标产物收率高，目标产物纯度高，能进行大量制备。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种紫杉醇衍生物及其制备方法，包括以下步骤：

S1:紫杉醇和2-甲基咪唑以N，N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴加三乙基氯硅烷反应，反应完后，将反应液加入冰水中搅拌，产物在冰水中析出，抽滤并用纯化水洗涤滤饼，烘干得到产物I；

S2:产物I用四氢呋喃溶解，降温至-15℃，搅拌下逐滴加入红铝溶液，反应1h，反应结束后滴加酒石酸钾钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯反萃一次，将有机相浓缩得到的粗产物进行快速柱层析纯化，收集产物段浓缩干燥得到产物II；

S3:将惕格酸加入搅拌中的二氯亚砜中，升温至40℃回流，反应结束后旋蒸除去剩余的二氯亚砜，得到惕格酰氯，加入二氯甲烷稀释得到惕格酰氯的二氯甲烷溶液，将产物II溶于二氯甲烷和三乙胺中，冰浴降温至0℃，滴加惕格酰氯溶液，低温搅拌反应，反应结束后，加入水淬灭反应，加入碳酸氢钠溶液分液，有机相用氯化钠溶液洗涤一次，浓缩有机相得到产物III；

S4:将产物III溶于乙腈中，加入盐酸溶液，室温搅拌反应，反应结束后加入碳酸氢钠溶液中和反应液，加入二氯甲烷萃取分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，浓缩有机相得到粗产物，将粗产物进行快速柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得到产物2-去苯甲酰基-2- 惕格酰基紫杉醇；

上述制备过程发生的反应路线如下：