[发明专利]丁基苯酞在制备治疗路易体痴呆的药物中的用途

说明书

本发明提供丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐在制备预防和/或治疗路易体痴呆的药物中的应用。研究表明，本发明代表性药物丁基苯酞腹腔注射2周，能够改善α‑synuclein A53T突变的转基因小鼠的运动及认知能力，逆转嗅觉障碍；免疫组化研究发现丁基苯酞可以使α‑synucleinA53T突变的转基因小鼠纹状体及黑质TH染色阳性细胞增多，α‑synuclein沉积减少；并可通过调节线粒体融合裂变状态，维持线粒体稳态，减少线粒体自噬，进而保护神经细胞，明显改善路易体痴呆的运动、感知和认知障碍，有重要的临床应用价值。

技术领域

本专利属于医药领域，具体涉及丁基苯酞在制备预防和/或治疗路易体痴呆的药物中的用途。

背景技术

路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)是一组以波动性认知功能损害、生动的视幻觉和自发的帕金森综合征为临床特点，以神经元细胞路易体为病理特征的神经变性疾病。大多数DLB发病与年龄相关，因此随世界范围内人类预期寿命的增加，其患病率也在增加。研究认为，DLB占老年期痴呆的15％～20％，仅次于阿尔茨海默病(AD)，占第2位。根据非基于人口的研究，DLB的患病率在65岁以上老年人所有痴呆中占的比率为3.0％～26.3％，与尸检的结果15％～25％类似。基于少量的人口学调查，在65岁以上老年人中，DLB患病率为0.1％～2.0％，在75岁以上老年人中为5.0％(参见“路易体痴呆诊治中国专家共识”，《中华老年医学杂志》，2015年第34卷第4期，339-344页)。

临床上DLB需与帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)相区分。DLB与PDD都可以有痴呆、帕金森综合征、精神症状、自主神经异常、快速动眼期睡眠行为异常等临床表现，但二者仍有不同的临床特征，其中最重要的是PDD先出现明显的锥体外系症状，通常在帕金森病锥体外系症状出现数年之后才出现痴呆症状；而DLB早期认知损害突出，认知障碍通常先于帕金森锥体外系症状一年内出现或二者同时出现。与PDD相比，DLB锥体外系症状相对较轻，不对称性不明显，静止性震颤少见，对左旋多巴反应较差。二者的认知损害也具有一定差异，DLB有更为严重的概念及注意障碍，有明显的波动性，精神症状特别是视幻觉更为明显，对抗精神病药也更为敏感(参见“路易体痴呆和帕金森病痴呆研究进展”，徐大飞等，《中国神经免疫学和神经病学杂志》，2014年第21卷第4期，第229-230、245页)。

DLB与PDD的病因及发病机制不清。神经病理学研究显示，PDD和DLB患者脑组织中都分布有α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集形成的路易体(Lewy body，LB)，也常伴有AD样和血管样病变的病理改变。但二者存在各自的特点。在PDD患者脑中，黑质的神经元丢失更为明显，而DLB患者脑中纹状体的神经元丢失及LB沉积更为严重，这可能和二者运动症状、对多巴胺能药物反应的区别有关。DLB患者LB对边缘系统的损害也更为突出，这可能是DLB认知损害更为突出的原因。二者胆碱能丢失情况也有区别：纹状体胆碱能缺失仅见于DLB；胆碱能缺失仅与DLB的视幻觉有关，与PDD的视幻觉无关；DLB的M1受体减少较PDD更为显著。一些研究提示DLB与PDD的基因易感性方面存在一定差异。和PDD相比，DLB患者中丁酰胆碱酯酶K和载脂蛋白ε4更为常见。线粒体转录因子A基因多态性与PDD相关，而与DLB无明显关系。但是目前尚不清楚什么原因导致了上述差异。可见，根据目前的研究结果，尚缺乏充足的证据证实PDD与DLB为同一疾病实体。

DLB是一种不可逆转的进行性加重的神经变性疾病，目前尚无有效药物能治愈DLB。现在应用的各种药物仅为对症治疗，通常采用多种治疗模式或多个药理学治疗靶点。一般包括抗PD样运动症状的治疗、抗痴呆治疗、抗精神症状和自主神经功能障碍等对症治疗。需要注意的是，DLB和PDD对药物的敏感性不同。例如，DLB对多巴胺药物不敏感。左旋多巴是治疗PDD的常用药物，但临床实践提示左旋多巴用于DLB疗效远差于PDD疗效，并可加重注意力下降和幻视症状。迄今尚无方法能够治愈DLB。因此，有必要研发预防和/或治疗路易体痴呆的药物，改善认知和运动障碍，延缓疾病进展，这对于维护健康、提高患者生活质量有重要意义。