[发明专利]4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途

说明书

本发明公开了一种4‑硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，结构式为：Q06，发现新的药物分子不仅是对治疗乙肝药物有了新的选择，对开发更理想的治疗乙肝药物也具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，及其抗病毒药物用途。

背景技术

乙型肝炎(乙肝)病毒感染是病毒性肝炎的主要致病因素,继而引起肝硬化、肝癌,严重者危及生命。中国作为全球乙肝感染大国,虽然疫苗使用非常成功,但由于人口基数大,既往感染率高等原因,乙肝病毒携带率及乙肝发病率均处于高位水平。针对具有一定指征的病毒性肝炎,在临床上采用抗病毒治疗具有很好的疗效。抗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷(酸)类药物,而核苷(酸)类抗乙肝病毒药物在临床上应用较多,市场占比大。种类虽多，但大部分药物再继续使用后存在不同程度的停药反跳现象，以至于乙肝治疗中出现了“停药即复发”的现象，而且均会产生耐药性，以及药效不强，仍需寻找新药。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，从而克服上述现有技术中的缺陷，提供一种新的技术选择。

为实现上述目的，本发明提供了一种4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，结构式为：

Q06。

优选地，上述技术方案中，4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯为黄色固体。

本申请还请求保护根据前文所述的4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯在制备抑制乙肝病毒药物的应用。

优选地，上述技术方案中，4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯对HBV病毒抑制率不低于29.95%。

优选地，上述技术方案中，药物制备成药剂学上的任意一种剂型，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂，或者其他适合制作的剂型。

4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯的合成方法，按照如下步骤进行：

S1，。

化合物A、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，惰性气体保护下90℃回流搅拌过夜，反应完成后反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物B；

S2，。

化合物B与溴化锂溶于乙腈中，90℃回流搅拌过夜；反应结束后冷却至室温，产品析出，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼常温干燥后即为化合物C；

S3，。

化合物D、醋酸酐溶于吡啶中，氩气保护，室温搅拌反应过夜，反应完直接减压浓缩，加入二氯甲烷稀释，用饱和的柠檬酸洗涤有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物E；化合物E不经纯化直接进行下一步；

S4，。

化合物E溶于甲苯，回流搅拌直至体系溶清，再加入劳森试剂继续回流2h，反应液冷却至室温，浓缩，柱层析分离，得到化合物F；

S5，。

化合物F溶于氨甲醇溶液中，室温下搅拌过夜，反应液浓缩，得到化合物G，化合物G可直接用于下一步；

S6，。

化合物G与化合物C溶于THF中，0 ℃下依次加入3-硝基-1，2，4-三氮唑，二异丙基乙胺与双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯，室温下搅拌1h；反应液加二氯甲烷稀释，然后加1M的柠檬酸洗涤，分出有机相，有机相加水洗涤，然后饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯Q06。