[发明专利]5-卤代邻藜芦醛的合成方法

说明书

本发明属于有机化学领域，具体为一种5‑卤代邻藜芦醛的合成方法，包括：用4‑卤代愈创木酚为原料制得2‑羟基‑3‑甲氧基‑5‑卤代扁桃酸；再用2‑羟基‑3‑甲氧基‑5‑卤代扁桃酸制得5‑卤代邻香兰素；再用5‑卤代邻香兰素制得5‑卤代邻藜芦醛。本发明的合成方法总收率在60％‑70％之间，采用4‑卤代愈创木酚为原料，克服了邻香兰素的来源受限，产能较低的问题。同时，本发明的5‑卤代邻藜芦醛的合成方法，所使用的其他原料解释常见易得的原料，通过反应程序的优化，使反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种5-卤代邻藜芦醛的合成方法。

背景技术

邻藜芦醛衍生物是一类重要的医药中间体，可用于合成制备有中枢镇静作用的四氢巴马汀衍生物，有抗菌、抗心律失常、降血糖等作用的小檗碱衍生物，有祛痰镇咳作用的白花丹酸，有止咳、镇静、镇痛作用的可待因类似物等，用途广泛。

邻藜芦醛衍生物主要来源于化学合成，国内外对其制备工艺的报道不多。Kakde等(Org.Lett.2016,18,1752)报道了一种合成5-溴邻藜芦醛的方法，该方法通过邻香兰素溴代，再经甲基化制备5-溴邻藜芦醛，总收率80％。

Joshua等(Synthetic Commun.,2008,38,434)报道了另外一种合成5-溴邻藜芦醛的方法，该方法首先将邻香兰素甲基化，然后再溴代制备5-溴邻藜芦醛，总收率62％。

公开号为CN101203500A专利文献中公开了一种合成5-氯邻藜芦醛的方法(参见P138-139)，该方法先用NCS氯代邻香兰素，再经甲基化制备5-氯邻藜芦醛。

上述制备方法中，首先5-卤代邻藜芦醛衍生物都是以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料。但由于其是生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此邻香兰素的来源受限，产能较低，价格昂贵。其次，在以上制备过程中的甲基化反应均使用毒性较大的硫酸二甲酯，因此劳动力保护成本高。

发明内容

鉴于此，本发明针对上述问题提供一种简便，高效的低成本的5-卤代邻藜芦醛的工业合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种5-卤代邻藜芦醛(I)的合成方法，包括：

用4-卤代愈创木酚(II)制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)；

用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)制得5-卤代邻香兰素(IV)；

用5-卤代邻香兰素(IV)制得5-卤代邻藜芦醛(I)。

所述4-卤代愈创木酚是由愈创木酚制备得到；

本发明的5-卤代邻藜芦醛(I)的合成过程如下：

式中R选自Cl、Br、I卤素基团。

进一步的，所述“用4-卤代愈创木酚(II)为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)”具体包括：

将4-卤代愈创木酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)。

优选的，在本发明的亲电取代反应中：

所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选氢氧化钠。