[发明专利]氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物预防治疗纤维化的用途

说明书

本发明公开了氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物预防和治疗肠纤维化和肺纤维化的用途。所述的氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：实验证明，氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在光动力治疗葡聚糖硫酸钠和三硝基苯磺酸构建的大、小鼠肠纤维化模型中，可以明显减轻结肠炎症及纤维化程度，抑制结肠组织中胶原的分泌和沉积，同时通过抑制AOC₁的表达来抑制上皮间充质转化程度，从而预防和治疗肠纤维化。氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在光动力治疗博来霉素构建的小鼠肺纤维化模型中，可以明显减轻肺组织炎症及纤维化程度，从而预防和治疗肺纤维化。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物预防和治疗肠纤维化和肺纤维化的用途，特别是涉及四个赖氨酸修饰的氨基四苯基卟啉化合物在制备抗肠纤维化和抗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肠纤维化是肠道慢性炎症和损伤活动过度的、不可逆的损伤愈合反应。大量慢性炎性细胞的反复浸润会导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)异常聚集、间质细胞大量增殖，从而形成肠纤维化^[1,2]。肠纤维化是炎症性肠病常见的并发症，且其在克罗恩病中的患病率明显高于溃疡性结肠炎。肠壁纤维化导致肠道变形缩短，肠腔狭窄，甚至引起肠梗阻和穿孔^[3]。目前常用的临床药物如皮质类固醇、氨基水杨酸、免疫抑制剂以及生物制剂抗肿瘤坏死因子抗体，虽然可以改善肠道炎症，但疗效欠佳，导致手术切除术成为严重症状性肠纤维化的唯一选择。因此，防治甚至逆转肠纤维化已成为临床IBD治疗中亟待解决的重要问题。

肺纤维化是一种由诸多原因引起的以肺泡结构严重破坏，弥散性肺泡炎症及肺间质纤维化为特点的疾病。随着工业化的不断发展，肺纤维化发病人数逐年增加，但是由于缺乏有效的治疗手段，患者的预后差，死亡率高，严重影响人类健康。

肠道间质细胞是参与肠纤维化发生的关键细胞，是产生ECM的主要细胞，包括肠成纤维细胞、肠肌成纤维细胞和平滑肌细胞等，活化的肠成纤维细胞主要来源于组织中间质细胞、上皮或内皮转化的间质细胞^[4-6]。近年来研究表明，上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肠成纤维细胞来源的一条重要途径^[7,8]。EMT是组织形成、癌症发生以及器官纤维化的关键中间过程，其特征在某些病理、生理及环境等因素作用下，上皮细胞失去细胞极性及细胞间连接，且上皮细胞标志物如E细胞钙黏蛋白、细胞角蛋白等逐渐消失，而间质细胞标志物如成纤维细胞特异蛋白、平滑肌激动蛋白等逐渐增多的过程。

有多项研究表明，EMT促进肠道纤维化^[9-12]。含铜胺氧化酶1(Amine oxidasecopper-containing 1,AOC₁)是一种含铜的胺氧化酶，催化丙胺和精胺等化合物的降解。同时，有报道表明下调AOC₁可抑制上皮-间充质转化EMT的过程^[13]。

光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是当前国际上正在发展的一种新技术，它是利用光敏剂的光动力反应，选择性的作用于靶组织，并产生组织效应的治疗方法^[14]。其优点为毒副作用性小，治疗时间短，靶向性强，在治疗的同时不危及正常组织。随着各种内窥镜和纤维光学技术的飞速发展，利用光动力疗法治疗内腔疾病逐渐成为可能。有研究显示PDT可以治疗炎症性肠病^[13]，而是否可以改善肠纤维化程度还需要进一步研究。