[发明专利]一种黄体酮纳米晶注射液的制备

说明书

本发明属于生物药剂学领域，具体公开了一种黄体酮纳米晶注射液的制备方法。通过“Top‑Down”的纳米晶体混悬液制备技术，将稳定剂配成溶液与黄体酮搅拌形成混悬液，并将药液倒入湿磨机的研磨腔（内含交联聚苯乙烯树脂）中研磨，4000 r 45min制得。该方法不仅有效解决了黄体酮API难溶于水的问题，并且稳定性好，制备工艺简易，适用于大规模生产和制造。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种黄体酮纳米晶注射液的制备的制备方法。

背景技术

黄体酮(Progesterone)，别名孕酮、助孕素、孕烯二酮，化学名为右旋-孕-4-烯-3,20-二酮，分子式为C₂₁H₃O₂，其在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。黄体酮的熔点为128～131℃，比旋度为+186°～+198°，结构式如附图1所示。

随着我国全面开放三胎政策，预计未来平均每年新增的孕妈妈人数接近250万人。显然，这一政策势必涌现越来越多的高龄产妇，有研究表明，年龄是引起自然流产率增加的因素之一。高龄孕妇由于年龄较大，卵巢功能相应减退，因而妊娠流产率较高。如今市场上针对孕妇保胎、预防先兆流产、补充孕酮的普遍方法为注射黄体酮。未来，黄体酮的需求也会有增无减。

黄体酮在临床上有广泛应用，可用于自发性早产的预防、黄体功能不全、继发性闭经、经前期综合征的治疗，并且在赠卵、体外受精、激素替代治疗等中也发挥了重要作用。但是黄体酮溶解度和生物利用度较低，存在肝脏首过效应，用其制成的注射液刺激性大，患者顺应性差。要想制成高效、低毒的制剂产品无法通过常规的制剂技术解决。

近年来，学者们采用了各种方法来提高药物的溶解度，如环糊精包合、共溶剂增溶等，但均存在一定的局限性，如将药物制成环糊精包合物可能增加患者的肾脏负担，共溶剂在配伍时有药物析出和有机溶剂毒副作用等问题。黄体酮油注射剂为最常用的黄体酮制剂。肌内注射油剂，吸收完全，2-8h就能达到有效的血药浓度，具有很高的生物利用度，不存在肝清除机制，是目前国内外应用最多、有效的黄体支持药物。但是上市的黄体酮注射剂采用油溶剂，由于油分子表面张力大，组织吸收慢，易造成药液在组织内堆积。长时间大剂量注射给药后易造成注射部位皮肤红肿、疼痛及产生硬结患者顺应性差。国家食品药品监督管理局(CFDA)于2016年发布第178号文，要求所有黄体酮注射液生产企业对药品说明书进行修订。具体要求包括：一、【不良反应】项下增加“注射部位皮疹、瘙痒、疼痛、刺激、红肿，可形成局部硬结，严重者可发生局部无菌脓肿，也有人工性脂膜炎的病例报告”。二、【注意事项】项下増加“本品如长期大剂量应用增加局部硬结风险，偶有；发生局部无菌脓肿、人工性脂膜炎等严重的局部反应；通常形成的局部硬结、无菌脓月中的吸收恢复需较长时间”。

综上，研发一种以水为分散介质的黄体酮注射剂是临床所需，解决其溶解性的问题也是该领域面临的一个棘手问题。

纳米科学技术是20年代末崛起的一种新科技，广泛应用于药学、生物和材料合成等方面。近年来，纳米晶体技术发展迅猛，已成为药剂学领域的一个重要研究热点。纳米晶体药物即采用较少量的表面活性剂将纯的药物颗粒形成一种亚微米的胶体分散体系，不仅无需载体材料，还不受包封率的限制，药物剂量可调范围宽。纳米晶体的制备方法通常有两种，即Bottom up法和Top down法。纳米晶注射液可避免口服给药发生的肝脏首过作用及胃肠道灭活，减少胃肠给药的副作用；同时相比于油注射剂，又能减少给药后对注射部位造成的不良反应，提高用药安全性，改善病人耐受性。

发明内容

为了解决疏水性药物临床制剂的问题，本发明通过将采用Top down法，即通过一定的机械力将大粒径的药物粉末粉碎成小的药物粒子，加入一些稳定剂以维持制剂的稳定，纳米晶体技术除了能增加药物的溶解度和溶出度，提高药物稳定性，还能提高药物疗效和生物利用度，同时降低毒副作用。

本发明的目的是通过以下方式实现的：