[发明专利]一种普瑞巴林口服溶液及制备方法

说明书

发明属于药物制剂领域，公开了一种具有更安全天然防腐剂的普瑞巴林口服溶液及其制备方法。该口服溶液制剂含有普瑞巴林、防腐剂、甜味剂、调味剂、pH调节剂和纯化水。所述防腐剂为壳聚糖。本发明的口服溶液具有较好的抗菌性能、口感良好、化学稳定性佳，制备工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种可用于治疗部分神经痛和癫痫患者的普瑞巴林口服溶液及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)是一种白色至灰白色结晶固体，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C₈H₁₇NO₂。普瑞巴林的水溶性强，脂溶性差，但其在中枢神经系统的活性很高，易于通过血脑屏障到达大脑和脊髓的作用靶点。其结构式为：

普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，商品名LYRICA，由辉瑞公司于2004年7月6日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，同年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，临床上用于治疗与糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛，带状疱疹后遗神经痛、年龄1个月以上患者部分性癫痫发作的辅助疗法、纤维肌痛和与脊髓损伤相关的神经性疼痛。

普瑞巴林口服易吸收，全球上市剂型有胶囊剂、片剂和口服溶液剂，而口服溶液剂在临床上具有明显优势，尤其对于儿童及老年患者等特殊人群，能很好的解决分剂量难，服药顺应性差等问题。

专利CN107998074A公布了一种普瑞巴林口服溶液，该普瑞巴林口服液含有如下组分：甜味剂、防腐剂和缓冲剂等组分。其中甜味剂为麦芽糖醇等，防腐剂为尼泊金酯类。通过各组分的定量配比的协同作用使得口服液体制剂的生物利用度明显高于市售固体制剂。然而普瑞巴林分子中含有氨基，麦芽糖醇化学结构中含有游离的醛基或可产生醛酮互变的酮基，长期放置过程中容易与活性成分的氨基发生美拉德反应，降低活性成分的效力。此外，麦芽糖醇会与尼泊金酯类发生反应，产生杂质，降低口服液的稳定性。

专利CN110693820A公布了一种普瑞巴林口服溶液，将防腐剂、pH调节剂、甜味剂加入至60℃-80℃的热水中溶解，待溶液冷却至室温后加入普瑞巴林原料药，再将调味剂加入溶解，制备工艺较复杂。该普瑞巴林口服液的甜味剂仅使用三氯蔗糖，有效避免了与主药和防腐剂尼泊金酯产生的杂质。但是三氯蔗糖的甜度太高，容易造成服用者口味偏甜。三氯蔗糖的每日允许摄入量较低，且有报道会杀灭肠道有益菌或降低其质量。

由于普瑞巴林口服溶液本身不具有充分的抗菌效力，且为多剂量包装，为防止其在正常贮藏和多次使用过程中由于微生物污染和繁殖，使药物变质而对使用者造成危害，通常都会加入一定量的抑菌剂以保证药品的质量及安全性。

已上市的普瑞巴林口服溶液中的防腐剂均采用尼泊金酯类，然而该防腐剂存在一定的安全性问题。有研究报道尼泊金酯会在人体内累积，增加女性患乳腺癌和子宫癌的风险，在大量乳腺癌患者的病理切片中发现有尼泊金酯的残留。尼泊金酯添加在化妆品中，还会引起皮肤过敏，与紫外线接触可能会加速老化皮肤等问题。另外，尼泊金酯类水溶性差，使用时需先溶于乙醇或溶于热水，使用不方便。因此有必要寻找一种适用于普瑞巴林口服溶液，且具有优异的抗菌性和安全性的防腐剂。

专利CN112891303A公开了一种不含尼泊金酯类防腐剂的普瑞巴林口服溶液，其添加的防腐剂为枸橼酸、丙二醇和乳酸的混合物，抗菌性能优良，不易滋生病原微生物。该防腐剂能直接溶于水，使用方便，口服液的制备工艺得到了一定改善。然而丙二醇用于口服制剂，仍存在一定的毒性和刺激性。