[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于新型铂类配合物开发技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用。本发明以2,6‑二溴甲基吡啶为起始原料，与二甲基吡啶胺发生1:2的取代反应，生成中间体BPA‑TPA，BPA‑TPA与K₂PtCl₄经配位反应生成本发明的目标配合物Pt₂‑BPA‑TPA。本发明首次以含有5个吡啶环的多吡啶化合物BPA‑TPA为配体，设计合成出对称性的双核单功能铂(Ⅱ)配合物，其表现出的抗肿瘤活性，具有良好的潜在药用价值，有望成为新型非经典铂类抗癌药物的备选之一，从而克服现有铂类药物的耐药性较突出及毒副作用较明显的问题。本发明所述具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物，其结构式如下：

技术领域

本发明属于新型铂类配合物开发技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)2020年12月发布的数据，2020年全球有1930万人被诊断出患有癌症，有1000万人死于癌症，癌症已成为全球第二大死因。当前临床治疗各种肿瘤的手段主要有手术、化疗与放疗。在种类繁多的化疗药物中，铂类配合物无疑是经典的抗肿瘤药物之一，如顺铂、卡铂、奥沙利铂等。有统计显示，约40％-80％的各种肿瘤患者都接受过或正在接受含铂类药物(单独或联合使用)的化疗，并成为多种癌症治疗的标准方案或一线方案。

经典的铂类药物在癌症治疗领域大获成功，但迄今仅有顺铂、卡铂和奥沙利铂被批准在全球使用，奈达铂、依铂与洛铂则分别在日本(1995年)、韩国(1999年)和中国(2010年)单独上市。究其原因主要有二：(1)毒副作用较明显，包括肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发和乏力等；(2)耐药性较突出，包括内源性耐药性和获得性耐药性。毒副作用与耐药性的存在限制了当前铂类药物的更广泛应用，也促使人们不断研究、开发具有高抗癌活性、毒副作用弱、无交叉耐药性的新型铂类药物。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用，其对肿瘤细胞具有优异的细胞毒活性，而对正常细胞的毒性则很小。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物，其结构式如下：

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

本发明的另一目的是提供上述双核Pt(Ⅱ)配合物的制备方法。

具体的技术方案如下：

一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将2,6-二溴甲基吡啶、二甲基吡啶胺和碳酸钾溶解于乙腈中，于30℃下搅拌反应至溶液由起始的黄色变为橙红色后，过滤除去碳酸钾，滤液减压浓缩至干，得黄褐色油状液体，为BPA-TPA粗产品；

2)向步骤1)得到的黄褐色油状液体中加入沸程60-90℃的石油醚，于80℃下剧烈搅拌，取出澄清的石油醚溶液，静置冷却，析出白色絮状结晶，为BPA-TPA配体纯品，真空干燥后收集；

3)将步骤2)得到的BPA-TPA配体纯品溶于甲醇，K₂PtCl₄溶于水，两者混合后于室温和黑暗条件下搅拌反应48h，得混合物；

4)将步骤3)得到的混合物离心，弃去上清液，固体产物依次用二氯甲烷、乙醇、丙酮和无水乙醚洗涤，直至洗涤塔澄清，真空干燥后得白色粉末，即为Pt₂-BPA-TPA。

进一步，步骤1)中，2,6-二溴甲基吡啶、二甲基吡啶胺和碳酸钾的物质的量之比为1:2:2。

进一步，步骤1)中，搅拌反应时间为2h。