[发明专利]一种瑞卢戈利的精制方法

说明书

本发明公开了一种瑞卢戈利的精制方法，属于药物合成技术领域，解决了现有瑞卢戈利精制方法不能有效降低杂质Z3和Z2的含量，难以保证瑞卢戈利药品质量的问题。本发明的精制方法包括：向反应容器中加入瑞卢戈利粗品、丙酮和纯化水，搅拌，析晶，过滤，洗涤，得到瑞卢戈利精制品。本发明采用丙酮/水体系精制瑞卢戈利，方法简单，能有效去除杂质Z3；并降低杂质Z2的含量，使Z2的含量低于0.1％，并获得高纯度的瑞卢戈利，进而有效提高了瑞卢戈利的产品质量和临床用药安全。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利的精制方法。

背景技术

瑞卢戈利，化学名称为{4-[1-(2,6二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，是一种小分子GnRH拮抗剂，可用于前列腺癌、子宫内膜异症、子宫肌瘤等多个适应症，其化学结构式如下所示：

瑞卢戈利在合成过程中会产生Z2和Z3两种杂质，其结构分别为：

其中Z2杂质的产生机理为：

Z3杂质的产生机理为：

专利CN104703992公开了使用2～10体积四氢呋喃和0～50％的纯化水体系精制瑞卢戈利，还公开了采用1～5体积DMSO和13～18体积的纯化水体系精制瑞卢戈利四氢呋喃溶剂化物。但是采用上述方法精制瑞卢戈利，其除杂效果有限，杂质Z3和Z2的含量较高，并不能效降低杂质Z3和Z2的含量，难以保证瑞卢戈利药品质量。

因此，提供一种能有效降低瑞卢戈利中杂质Z3和Z2含量的精制方法，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目在于，提供一种瑞卢戈利的精制方法，采用该方法获得的瑞卢戈利的Z3和Z2杂质含量低，纯度高，能有效保证瑞卢戈利的产品质量和临床用药安全。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种瑞卢戈利的精制方法，包括以下步骤：

步骤1.向反应容器中加入瑞卢戈利粗品、丙酮和纯化水，搅拌，得到瑞卢戈利粗品溶液；

步骤2.将瑞卢戈利粗品溶液析晶，过滤，洗涤得到瑞卢戈利精制品。

本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，瑞卢戈利粗品与丙酮的质量体积比以克/毫升计，为1:5～1:15；其中瑞卢戈利粗品质量按瑞卢戈利纯品计。

本发明的部分实施方案中，所述瑞卢戈利粗品与丙酮的质量体积比以克/毫升计为1:10。

本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，丙酮与纯化水的体积比为5～15：0.05～0.3，优选为10～15：0.05～0.3，更优选为10：0.1～0.3。

本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，所述搅拌为35～65℃保温搅拌，优选地，保温搅拌的温度为50～60℃。

本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，保温搅拌的时间为5～24小时，优选地，保温搅拌的时间为8～10h。

本发明的部分实施方案中，所述步骤2中，析晶的温度为15～30℃，优选地，析晶的温度为15～25℃。

本发明的部分实施方案中，洗涤试剂为丙酮。

本发明的部分实施方案中，所述洗涤试剂丙酮与瑞卢戈利粗品的体积质量比以毫升/g为1:0.5～2；优选地，所述洗涤试剂丙酮与瑞卢戈利粗品的体积质量比以毫升/g为1:1。