[发明专利]用于改善皱纹的皮肤外用剂

说明书

本发明提供一种提高对皮肤的老化的预防或改善有效的化合物的皮肤贮存性的方法。本发明的含有1)由下述化学式(1)表示的化合物、其异构体及/或其药理学上可容许的盐、和2)部分交联型甲基聚硅氧烷的油胶剂型的皮肤外用剂使制剂中的所述1)的有效成分易于浸润皮肤并且增强皮肤吸收性，进而提高皮肤内贮存性。[式中，R1表示被羧基取代的碳数1～4的直链或支链的烷基或被具有碳数1～4的烷基链的羧酸酯基取代的碳数1～4的直链或支链的烷基,R₂及R₃各自独立地表示碳数1～4的直链或支链的烷基]。

本申请是国际申请日为2017年6月21日、进入中国国家阶段日期为2018年12月6日、国家申请号为201780035325.5、发明名称为“用于改善皱纹的皮肤外用剂”的PCT进入中国国家阶段申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种适合作为化妆品(包括医药部外品(quasi-drug))的皮肤外用剂，更详细而言，涉及一种特征在于含有1)由下述化学式(1)表示的化合物、其异构体及/或其药理学上可容许的盐、和2)部分交联型甲基聚硅氧烷的油胶剂型的皮肤外用剂。

【化学式1】

[式中、R₁表示被羧基取代的碳数1～4的直链或支链的烷基、或者被具有碳数1～4的烷基链的羧酸酯基取代的碳数1～4的直链或支链的烷基，R₂及R₃各自独立地表示碳数1～4的直链或支链的烷基]。

背景技术

作为因年轻增加而导致的皮肤老化现象的代表性症状，可列举出皱纹形成。皱纹可大致分类为，通过保湿可改善的在皮肤表面上形成的浅皱纹、和因暴露于紫外线、积聚物理刺激而产生的深皱纹，后者的深皱纹形成的预防或改善是非常困难的。此外，迄今为止，已经开发了各种各样的皱纹改善剂(例如、参照非专利文献1)。作为这种皱纹改善剂，众所周知的是以视黄酸作为有效成分的。虽然在美国视黄酸作为用于治疗皱纹、粉刺的医药品已得到认可，但是由于在皮肤刺激等安全性方面有问题，因此在日本并未得到认可。此外，作为其他的皱纹改善剂，已经报道了胶原产生促进剂(例如、参照专利文献1)、透明质酸产生促进剂(例如、参照专利文献2)等。然而，上述皱纹改善剂不能说是均可获得足够的效果，而且并没有实现有效手段的确立。此外，作为其原因之一，可列举出在皱纹改善剂以及皮肤外用剂的稳定性、而且在皮肤透过性或贮存性等方面有问题的皱纹改善剂的存在。

具有不同于上述皱纹改善剂的作用机制的皱纹改善剂中含有弹性蛋白酶抑制剂。作为存在于皮肤组织内的结构蛋白之一的弹性蛋白通过构建交联结构来维持组织的弹性。已知暴露于紫外线等皮肤刺激通过使弹性蛋白降解酶的弹性蛋白酶过度表达和活化而使弹性蛋白改性和破坏，从而引起皮肤的紧致及弹性的降低，进而促进皱纹形成。弹性蛋白酶抑制剂通过抑制前述的弹性蛋白降解酶来发挥对皱纹形成的预防或改善效果。另一方面，虽然进行了弹性蛋白降解酶及底物的结构解析、结构活性相关研究，但难以通过有机低分子实现高酵素抑制活性以及选择性，作为具有高酵素抑制作用的成分中存在许多肽及其衍生物(例如、参照专利文献3)。作为这种肽衍生物的弹性蛋白酶抑制剂，已知WS7622A单硫酸酯或者二硫酸酯等肽衍生物(例如、参照专利文献4)，通过所涉及的药理作用来实现对缺血性疾病的应用。此外，已知由所述化学式(1)表示的化合物与WS7622A同样存在白细胞弹性蛋白酶抑制作用，并已报道了皮肤的老化预防或治疗作用(例如、参照专利文献5)。然而，上述肽及其衍生物的分子尺寸也比较大，存在相对于具有多个酰胺键等到达真皮的到达性而并不优选的化学结构上的特性，因此会担心有效量会达不到达皱纹形成部位。实际上，在对肽及其衍生物进行经皮给药的情况下，有效成分以及皮肤外用剂的稳定性、而且皮肤透过性或贮存性等方面存在较多问题，而且无法获得所期待的效果并不少见。