[发明专利]一类手性赖氨酸修饰锌酞菁及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 202111012660.8 申请日: 2021-08-31
公开(公告)号: CN113880849B 公开(公告)日: 2022-12-16
发明(设计)人: 周林;魏少华;穆星辰;王栋鑫 申请(专利权)人: 南京师范大学
主分类号: C07D487/22 分类号: C07D487/22;A61K41/00;A61K47/54;A61P35/00
代理公司: 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 代理人: 孙斌
地址: 210046 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一类 手性 赖氨酸 修饰 锌酞菁 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明公开了一类手性赖氨酸修饰锌酞菁及其制备方法和应用,所述手性赖氨酸修饰锌酞菁结构式如下所示,本发明的制备的新型锌酞菁制备方法简单方便,原料来源广,价格低廉,制备的新型锌酞菁可以作为光敏剂应用在制备光动力药物中。本发明的新型锌酞菁具有强肿瘤组织靶向能力、高肿瘤细胞摄取能力,进而显著增强其光动力疗法光敏抗肿瘤活性,该新型酞菁适合光动力疗法光敏抗肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于生物医药,具体涉及一类手性赖氨酸修饰锌酞菁及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)是一种肿瘤治疗方法。光敏剂经静脉注射进入体内,一定时间后在肿瘤病灶部位聚集,光源照射肿瘤部位激发光敏剂,与周围的氧气或生物分子发生能量传递或电子转移生成活性氧,杀灭肿瘤细胞治疗肿瘤。但与其他疗法类似,PDT疗效与毒副作用受限于光敏药物的肿瘤组织富集能力。现有光敏剂也存在着肿瘤靶向选择性不足、进入肿瘤细胞及在肿瘤内的滞留能力有限等问题,限制了PDT疗法在肿瘤治疗中的广泛应用。

手性是生命系统中普遍存在的现象,如人体氨基酸以L型为主而葡萄糖则以 D型为。药物的手性可能影响其功能、活性、代谢、分布、细胞摄取、与蛋白质作用和毒性等。如右丙氧芬是止痛药,而左丙氧芬是镇咳药;R(+)沙度利安具有镇静催眠功能,而S(-)手性分子则具有致畸作用。近年来,许多研究证明调控修饰分子手性可调节纳米材料肿瘤组织选择性富集能力。虽然,酞菁在光动力疗法中抗肿瘤方面更是发挥着重要的作用,但是酞菁应用于光动力疗法中主要存在三个问题:①酞菁在生理环境下的传输和细胞摄取问题;②酞菁对肿瘤细胞的靶向选择性问题;③酞菁类光敏剂的光动力活性问题。

发明内容

发明目的:针对现有技术中提升药物的肿瘤富集、进入肿瘤细胞及在肿瘤内的有效滞留能力仍是肿瘤药物研究的难点。本发明提供了一类手性赖氨酸修饰锌酞菁,本发明利用赖氨酸修饰光敏剂,通过调控赖氨酸的手性及其与光敏剂偶联的位置,筛选获得D-赖氨酸ε位氨基修饰的系列锌酞菁,以4-N(ε)-D-lys-ZnPc 为例,其可高效地富集于肿瘤组织并进入肿瘤细胞,并可在肿瘤内的长时间滞留,实现高效PDT抗肿瘤,该新型酞菁适合光动力疗法光敏抗肿瘤治疗。

本发明包括一类手性赖氨酸修饰锌酞菁的制备方法和应用。

技术方案:为了实现上述目的,本发明所述一类手性赖氨酸修饰锌酞菁,其特征在于,所述手性赖氨酸修饰锌酞菁的结构式如下所示:

其中R1、R2、R3、R4分别选自如下任意一种:

本发明所述的手性赖氨酸修饰锌酞菁的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)4-N(ε)-D-lys-ZnPc的合成:将ZnPc-COOH4、EDC、HOBT和DIPEA 溶于DMF,再将该混合溶液滴加到N-α-叔丁氧羰基-D-赖氨酸的DMF溶液中,混合物在冰水浴条件下搅拌,冰水浴后得到的混合物倾倒于二次蒸馏水中,析出产物,用水多次洗涤所析出的固体,最后,将固体溶于丙酮,加入盐酸搅拌,真空干燥后得到4-N(ε)-D-lys-ZnPc;

其反应式如下所示:

(2)4-N(ε)-L-lys-ZnPc的合成:将ZnPc-COOH4、EDC、HOBT和DIPEA 溶于DMF,再将该混合溶液滴加到N-α-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的DMF溶液中,混合物在冰水浴条件下搅拌,冰水浴后得到的混合物倾倒于二次蒸馏水中,析出产物,用水多次洗涤所析出的固体。最后,将固体溶于丙酮,加入盐酸搅拌,真空干燥后得到4-N(ε)-L-lys-ZnPc;

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