[发明专利]β-石竹烯在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开β‑石竹烯在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提出β‑石竹烯对肿瘤细胞生长的抑制作用，并且表明β‑石竹烯能够逆转NSCLC吉非替尼耐药。本发明提出吉非替尼与β‑石竹烯联用能产生较好的协同增敏效果，能够极大程度上克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。本发明对于如何减缓或逆转吉非替尼对NSCLC细胞的耐药性，减缓肿瘤的生长增值速度，减少甚至逆转吉非替尼药物的不良反应，改善NSCLC患者的临床均具有重要的意义。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及β-石竹烯在制备抗肿瘤药物中的应用，以及β-石竹烯和吉非替尼药物配伍组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症被认为是世界上每个国家的主要死亡原因和延长预期寿命的重要障碍。据世界卫生组织(WHO)2019年的估计，在183个国家中的112个国家中年龄为70岁之前癌症是人类第一或第二大死亡原因。总体而言，世界范围内的癌症发病率和死亡率的负担正在迅速增长。预计到2040年全球将发生2840万例新癌症病例，比2020年的1930万例增加47％。总体而言，世界范围内癌症发病率和死亡率的负担正在迅速增长。

β-石竹烯(BCP)是一种双环倍半萜型天然化合物，有α-，β-，γ-三种异构体，β-石竹烯的双键顺式异构体称为异石竹烯(isocarophyllene),国家标准GB2760-2014批准石竹烯为允许使用的食品香料。β-石竹烯英文通用名称β-Caryophyllene，分子量为204.36，其性状为无色至微黄油状液体，具有淡的丁香似香味。沸点119-121℃。β-石竹烯(BCP)是罗勒、黑胡椒、薰衣草、迷迭香、牛至、啤酒花、大麻、肉桂叶油、丁香叶油、牡荆油、陈皮油等的挥发油中主要活性成分之一。β-石竹烯的化学结构式如下：

β-石竹烯具有多种药理作用，其可减少炎症过程中促炎性细胞因子形成、降低Akt、环氧化酶的蛋白表达产生抗炎作用；可通过兴奋CB2受体及激活内源性阿片镇痛系统发挥镇痛作用；通过激动脊髓等中枢系统的CB受体,减轻脑缺血再灌注损伤，对神经变性疾病具有神经保护作用；可通过抑制肝HMG-CoA还原酶活性、下调TLR4和RAGE信号等途经减轻肝损伤、保护肝脏免受脂质损伤。BCP对多种肿瘤细胞具有细胞毒性，但关于BCP抗肿瘤作用机制尚不明确。

现有研究提示，石竹烯的药理作用具有抗炎，镇痛，神经保护，防止肝损伤，抗血糖，调节血脂等方面的应用，尚未见有抗肿瘤方面的报道。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是一种特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性地抑制ATP与受体胞内区结合，从而抑制酪氨酸激酶活化，阻断EGFR的传导通路，达到抗肿瘤治疗的目的。

吉非替尼作为一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类靶向药物，被广泛应用于NSCLC的临床治疗并取得了良好的疗效，但频繁出现的耐药现象限制了其进一步的发展。其中，EGFR T790M突变是最常见的获得性耐药机制。在临床肺癌治疗中，EGFR活化突变的NSCLC患者中可检测到多达50％的EGFR T790M突变。因此，在体外进行肺癌细胞耐药机制的探索，乃至寻找能够逆转肿瘤细胞耐药的药物是目前研究的要点。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供β-石竹烯在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供β-石竹烯与吉非替尼配伍的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第三个目的是一种药物组合物，包括β-石竹烯、吉非替尼、药剂学上可接受的辅料。

作为优选，β-石竹烯与吉非替尼的质量比为75～100：10。

所述的β-石竹烯可以采用常规的方法从天然植物中提取，也可以由合成或其他方法制得。β-石竹烯的纯度为90％。

本发明的有益效果：