[发明专利]一种全液相合成丙氨瑞林的方法

说明书

本发明提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法，涉及医药技术领域。S1、液相合成化合物1：Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；S2、液相合成化合物2：R₁‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S3、液相合成化合物3：H‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S4、液相合成化合物4：Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S5、液相合成化合物5：H‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S6、液相合成化合物6：H‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S7、液相合成化合物7：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR₂；S8、液相合成化合物8：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OH；S9、液相合成化合物9：H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；S10、液相合成化合物10：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；S11、丙氨瑞林粗品的制备。本发明提供的全液相法所制备的丙氨瑞林纯度在95％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种全液相合成丙氨瑞林的方法。

背景技术

丙氨瑞林是人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性甾体激素短暂升高；重复用药可抑制垂体释放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，达到药物去卵巢的作用，这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。

现有技术对于丙氨瑞林的合成主要是固相法，如申请号CN201710851059.5提供了一种丙氨瑞林的固相制备方法，该法成本高，需要氨解，反应条件难以控制，副反应较多，不适合规模化生产。申请号202011087669.0提供了一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法，该法在固相法的基础上进行了改进，但还是存在杂质难以纯化的问题。目前还未有关于全液相法合成丙氨瑞林的报道。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服了目前主流的固相反应成本高，使用溶剂多，使用易制毒试剂、环保压力大，产品粗品纯度低的缺点，从而提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法。产品粗品纯度可以达到95％以上，十分利于的大规模生产。

本发明提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法，包括如下步骤：

S1、液相合成化合物1：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、液相合成化合物2：R₁-D-Ala-Leu-OR₂；

S3、液相合成化合物3：H-D-Ala-Leu-OR₂；

S4、液相合成化合物4：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR₂；

S5、液相合成化合物5：H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR₂；

S6、液相合成化合物6：H-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR₂；