[发明专利]SIRT4在心血管疾病治疗中的用途

说明书

本发明公开了SIRT4在心血管疾病治疗中的用途，属于生物医药技术领域。该用途特别是SIRT4在制备治疗由心肌缺血再灌注损伤导致的急性心肌梗死疾病药物中的用途，包括给受试者的心肌组织施用有效量的所述药物，调节SIRT4的表达从而减轻心肌缺血再灌注损伤。本发明首次提出SIRT4在心血管疾病治疗中的用途，以氧化应激和能量代谢为切入点，分别从动物水平用SIRT4敲除小鼠验证SIRT4在心肌缺血再灌注中的作用和细胞水平用离体心肌细胞低氧复氧损伤模型验证SIRT4在细胞损伤的作用，方法真实可靠，为临床上治疗由心肌缺血再灌注损伤导致的急性心肌梗死疾病提供新的用药途径。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及SIRT4在心血管疾病治疗中的用途，具体涉及SIRT4在制备治疗由心肌缺血再灌注损伤导致的急性心肌梗死疾病药物中的用途。

背景技术

冠心病与急性心肌梗死等心血管疾病是当今世界威胁人类健康的最主要杀手。据2017年中国心血管疾病报告，目前我国急性心肌梗死死亡率总体呈上升态势。通过溶栓或介入治疗及时开通罪犯血管是挽救病人生命的最有效措施。然而，即使接受了优化的血运重建治疗，仍有接近10％的急性心肌梗死病人在出院后年内发生死亡，约20％的存活患者发生慢性心力衰竭，研究表明心肌缺血再灌注损伤是导致心肌梗死患者病死率居高不下的重要原因并成为阻碍血运重建治疗效果的重要瓶颈。缺血再灌注损伤是一个非常复杂的病理生理过程，一方面再灌注治疗是挽救存活心肌的唯一方法，另一方面再灌注促使缺血期存活的心肌细胞发生不可逆性的死亡，在缺血再灌注损伤区域中近50％的心肌梗死面积和再灌注损伤有关，寻找心肌缺血再灌注损伤的关键调节因子作为治疗靶点，对促进心肌梗死优化治疗具有重要意义。

SIRT3、SIRT4和SIRT5作为sirtuins家族的三个主要成员主要在线粒体内表达，并参与线粒体蛋白质翻译后的修饰，已有的研究表明SIRT3和SIRT5参与了心肌缺血性损伤和慢性心力衰竭的发展过程，然而目前尚不明确SIRT4在心脏缺血性损伤发生发展中的作用。既往的研究证明在成纤维细胞和HEK-293T细胞SIRT3蛋白可以调控IDH2蛋白赖氨酸413位点的乙酰化，在SIRT3敲除的心肌细胞或成纤维细胞其IDH2蛋白乙酰化显著增加并且SIRT3敲除小鼠对心肌缺血再灌注损伤的敏感性显著增加，表现为梗死面积和细胞凋亡的增加，心脏功能的恶化。非常有趣的是：在缺血再灌注损伤后，SIRT3敲除的小鼠其心脏的SIRT4蛋白表达显著增加而SIRT5蛋白的表达并未显著改变，进一步的研究采用免疫共沉淀技术证明在心肌细胞SIRT3和SIRT4存在相互作用，然而SIRT4敲除或过表达并未改变SIRT3活性。上述证据暗示SIRT4可能通过调节SIRT3蛋白的脱乙酰作用调控心肌缺血性损伤。

发明内容

本发明的第一目的是提供SIRT4在制备治疗心血管疾病药物中的用途。

本发明的第二目的是提供SIRT4在制备治疗急性心肌梗死疾病药物中的用途。

本发明的第三目的是提供SIRT4在制备治疗由心肌缺血再灌注损伤导致的急性心肌梗死疾病药物中的用途。

根据上述任一所述用途，包括给受试者的心肌组织施用有效量的所述药物，调节SIRT4的表达从而减轻心肌缺血再灌注损伤。

优选地，所述心肌组织包括心肌细胞。

优选地，所述受试者为心肌缺血性损伤患者。

优选地，所述药物为SIRT4抑制剂。

更优选地，所述SIRT4抑制剂为靶向抑制或减少SIRT4表达的小分子、抗体或拮抗性核酸。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：