[发明专利]一种基于药物化学转化规则的先导化合物优化方法

说明书

本发明属于计算机辅助药物设计技术领域，特别是涉及一种基于药物化学转化规则的先导化合物优化方法。所述方法包括：获取待分析靶点的历史实验数据，根据历史实验数据通过QSAR‑assisted‑MMPA方法获得转换库；获取待改造化合物结构，将转换库的转换规则应用于待改造化合物结构，并根据预设的筛选方法获得最优分子。该方法通过扩增实验数据的转换，并通过循环设计、合成、生物测试的优化化合物结构构成，具有可行性和可靠性，可获得多目标优化的具有期望化学、物理或结构特性的化合物。

技术领域

本发明属于计算机辅助药物设计技术领域，特别是涉及一种基于药物化学转化规则的先导化合物优化方法。

背景技术

为了提高药物发现的成功率，加快药物研发的进程，计算机设计方法为分子药物设计提供决策支持，被广泛使用。

现有技术中，采用计算机方法进行药物设计的方法主要有两种：(1)从头设计方法，该方法通过计算生成新分子，接着利用虚拟筛选程序对所产生的新化合物进行筛选以获得符合候选化合物，然而鉴于估计的类药物分子(1023-1060)的空间巨大，在这个空间进行完整的搜索或者枚举在计算上是不可行的。(2)自动应用药物化学“转换规则”以生成新的化合物结构的方法。该方法以初始的“亲本”结构作为输入，并通过基于以往药物化学经验的转换来生成“子”结构。与单个药物化学家相比，计算机可以存储和应用更多的规则，并且可以从分子间转换的历史示例中“学习”。Hartenfeller等人开发了模拟药物设计软件(DOGS)，它可以根据已知的化学反应生成分子结构，用于实际合成。根据反应库搜索结构的反应位点，并将在反应库中搜索到的具有子结构的反应应用于反应位点，生成新分子。然而，在应用转换规则优化分子的过程中，很少有可用的预定义转换规则库，通常依靠药物化学家来定义或者随机生成。

发明内容

针对上述问题，本申请基于匹配分子对技术，系统地提取和总结药物化学数据库中转换，并将其应用于分子设计中，获得一种针对特定生物靶标、能够实现多目标优化，且可在小数据库上实行的先导化合物优化方法。

基于上述目的，本发明提供了一种基于药物化学转化规则的先导化合物优化方法，所述方法具体包括：

获取待分析靶点的历史实验数据，所述历史实验数据包括待分析靶点的多个活性化合物及其结构参数、活性数据和水溶性数据，以及非活性数据集；

根据所述历史实验数据构建QSAR预测模型，并采用所述QSAR预测模型预测数据库中的新分子，获取新分子对应的随机标准偏差；

根据所述随机标准偏差进行排序，筛选出预测准确分子，并获取所述预测准确分子的活性数据和水溶性数据，即为预测数据；

根据所述预测数据和所述历史实验数据，采用匹配分子对分析生成转换库；

获取待改造化合物结构，将所述转换库中的转换规则应用于待改造化合物结构，获得多个改造分子，并根据预设的筛选方法获得最优分子。

进一步的，所述QSAR预测模型包括：

基于随机森林算法并根据所述待分析靶点活性数据和水溶性数据构建的待分析靶点第一活性数据回归模型和第一水溶性数据回归模型。

进一步的，所述根据所述预测数据和所述历史实验数据，采用匹配分子对分析生成转换库以及对应的药物化学规则步骤具体包括：

设置初步转换规则，并采用Wilcoxon符号秩检验评估活性数据和水溶性值，经统计检验后获取转换库；所述转换以SMARTS格式进行保存，SMART是表示转换的新性文本字符串。

进一步的，所述初步转换规则为转换部分不能超过10个原子，化合物环外单键的碎片化仅允许单、双、三重切割。

进一步的，所述预设的筛选方法具体包括：