[发明专利]一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：S01，水相的制备；S02，油相的制备；S03，褐藻酸硫酸酯微球的制备；S04，制备加载药物的褐藻酸硫酸酯栓塞微球。本发明还公开了采用一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。本发明的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球具有较好的生物相容性，可生物降解，且降解产物安全无毒。该制备方法具有操作简便、重复性好、条件温和等优点，制备出的微球粒径均一可控，本发明制备的血管栓塞微球在肿瘤介入治疗领域中具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其制备方法和应用，属于生物医用材料技术领域。

背景技术

经导管动脉化学栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）是指经动脉内导管将栓塞材料有控制地注入到病变器官的供应血管内，使之发生闭塞，中断血供，以期达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变及消除患病器官的技术。TACE临床上多用于常规疗法（如：手术、化疗）难以干预的恶性肿瘤治疗。以肝癌为例，其临床治疗手段十分有限，表现在：①手术是肝癌治疗的首选手段，但因肝生理结构复杂、手术限制多，在我国仅10%~15%的初诊肝癌患者有机会手术，且术后复发率高达40%~70%^[1]）；②肝癌患者普遍对传统放化疗不敏感；③ 新型靶向疗法（索拉非尼等）敏感度低，易产生耐药。肝脏由肝动脉和门静脉双重血管系统供血，正常肝组织20%~25%血供来自于肝动脉，其余来自于门静脉，而肝癌细胞95%~99%的血供来自于肝动脉^[2]。TACE利用栓塞材料能够选择性阻断肝癌供血血管，不影响正常肝组织的血供，使肿瘤“饿死”。同时，近年来备受关注的载药栓塞材料（载药微球），可载化疗药物深入肿瘤内部。栓塞与化疗双管齐下，达到治疗目的。

目前，已上市的肿瘤栓塞剂包括：液体栓塞材料（如：碘油）和固体栓塞材料（如：明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、适型微球及载药微球等）。其中，液体栓塞材料流动性过强，固体颗粒栓塞材料血管适形性差，易导致栓塞不稳定或不充分，已逐渐被形状规则、粒径均匀、弹性佳、适形能力强的栓塞微球所替代。然而，在实际临床使用过程中发现，传统微球多由不可体内降解的材料（如：聚乙烯醇、聚丙烯酸钠乙烯醇、二氧化硅等）制备，易栓塞过度，从而导致：①肿瘤长时间栓塞，产生强缺氧微环境，诱导新生血管生成及后续旁路血管发育，已栓塞肿瘤复通血供，无法根治肿瘤（栓塞失败风险）；②过度栓塞在部分病例中致使肝脓肿、疼痛等副作用的出现，极大影响预后（副作用风险）；③高度依赖于临床操作者主观经验及技术，经验不足导致的过度栓塞，使病人丧失二次治疗机会（主观风险）。

载药微球作为最新一代的栓塞产品，在临床肿瘤介入治疗中凸显成效。载药微球滞留在肿瘤部位后，可有选择性的将细胞毒或单抗类化疗药物直接输送至病灶，增加药物局部浓度，解决系统给药所带来药物损耗，降低正常器官的毒副作用。同时，载药微球可在肿瘤部位持续释放化疗药物，达到缓释抗癌的效果。临床研究表明，载药微球可显著提高中晚期肝癌患者生活质量、延长生存期、减少全身毒副作用^[3]。近年来，随着精准医疗及医工技术的快速发展，多组合化疗（多种化疗药物搭配）、多模化疗（显影+化疗）等个体化精准介入解决方案不断提出，针对肿瘤栓塞剂的临床需求也有了相应的提升。目前，已上市载药微球产品，均为不可降解微球，存在以下两个核心问题：①因原料及工艺限制，载药基团含量十分有限，已难以满足更复杂介入栓塞疗法的实际需求；②其释药机理为周围溶液（如：血液、组织液）洗脱效应，然而肿瘤血管栓塞后，血流阻断，组织液减少，导致微球表面的药物洗脱困难，微球内部的药物又因原料不可降解无法释放，共同制约了载药微球释药功能的发挥，研发具有更大载药空间又能降解释药的新型载药栓塞微球是精准医疗时代TACE技术发展的必然趋势。