[发明专利]棕榈酰三肽-1的制备方法

权利要求书

1.棕榈酰三肽-1的制备方法，包括：

步骤1：棕榈酸和甘氨酸在N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-OH；

步骤2：Pal-Gly-OH和组氨酸在N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-His-OH；

步骤3：Pal-Gly-His-OH和H-Lys(Cbz)-OH在N,N-二甲基甲酰胺，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH；

步骤4：Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH在甲酸或甲酸铵存在条件下，以钯碳催化制得棕榈酰三肽-1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1具体包括：

甘氨酸与碱反应，制备甘氨酸盐的水溶液；

0～4℃搅拌条件下，依次加入有机溶剂、棕榈酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1,3-二环己基碳二亚胺，升温至室温后继续搅拌，经过滤获得A液；

0～4℃搅拌条件下，将A液滴加入甘氨酸盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应3～4h。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，

步骤1所述反应的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种；

所述棕榈酸、甘氨酸与碱的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)；

所述棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1～1.2)：(1～1.5)；

所述有机溶剂与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5)：1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2具体包括：

组氨酸与碱反应，制备组氨酸盐的水溶液；

0～4℃搅拌条件下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至室温后继续搅拌，获得B液；

0～4℃搅拌条件下，将B液滴加入组氨酸盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应5～6h。

5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种；

N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH的体积-质量比为(8～12ml):1g；

Pal-Gly-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5)；

Pal-Gly-OH、组氨酸、碱的摩尔比为1：(1.2～1.5):(1.2～1.5)

N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5)：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3具体包括：

H-Lys(Cbz)-OH与碱反应，制备H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液；

0～4℃搅拌条件下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-His-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至室温后继续搅拌，获得C液；

0～4℃搅拌条件下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应5～6h。

7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述H-Lys(Cbz)-OH的制备方法包括：

向溶剂中依次加入L-赖氨酸，五水硫酸铜，调节pH值为8～9，0～4℃搅拌条件下，升温至室温搅拌反应1～2h；

加入硫氢化钠反应后经过滤取滤液调pH值为6，收集沉淀后经重结晶得H-Lys(Cbz)-OH。