[发明专利]一种多肽化合物的制备方法

权利要求书

1.一种多肽化合物的制备方法，包括以下步骤：

将M-1所示化合物和M-2所示化合物进行缩合反应，然后脱除保护基得到化合物I-1；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1)将M-1与M-2进行液相缩合反应，得到中间体M-3；

2)中间体M-3在酸性条件下脱除全部保护基，粗品经HPLC纯化得到化合物I-1；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述液相缩合反应的缩合试剂选自以下组合中的一种或多种：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA；

g)DIC、HOSu和DIEA。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述M-1所示化合物按照以下方法制备：

利用多肽固相合成法，以保护的D-Lys、D-Phe和D-Leu为原料，按照四肽D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys从C端到N段的顺序偶联到固相载体上，脱除固相载体后，得到四肽中间体M-1。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述偶联采用的缩合试剂选自以下组合中的一种或多种：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述固相载体为2-氯三苯基甲基氯树脂或Wang树脂。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述保护的D-Lys为Fmoc-D-Lys(Boc)-OH；

所述保护的D-Phe为Fmoc-D-Phe-OH或Boc-D-Phe-OH；

所述保护的D-Leu为Fmoc-D-Leu-OH。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述脱除固相载体采用的裂解试剂为三氟乙醇。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述M-2所示化合物按照以下方法制备：

1)化合物S-5与手性硼试剂S-6进行不对称硼氢化反应得到中间体M-2-1，随后进行酯化反应得到M-2-2；

2)中间体M-2-2在酸性条件下脱除Boc保护基，得到中间体M-2；

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述不对称硼氢化反应的温度为-40℃～-20℃。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述M-2-2的er值大于97/3。