[发明专利]靶向PSGL-1蛋白的抗体及其用途

说明书

本说明书实施例公开了一种靶向PSGL‑1蛋白的抗体及其用途。所述抗体可以包括：靶向人PSGL‑1的抗体，包含轻链和重链，其中：所述轻链包含SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述重链包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；或者，所述轻链包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的，所述重链包含SEQIDNO:13的氨基酸序列。本发明提供的抗体能够抑制炎症反应，应用于治疗或防治炎性疾病的药物中。

技术领域

本申请涉及免疫学技术领域，尤其涉及一种靶向PSGL-1蛋白的抗体及其用途。

背景技术

P-选择素(P-selectin)为分子质量140kD的糖蛋白，存在于血管内皮细胞的Weibe-l Palade小体膜及血小板α颗粒膜上。组织胺、凝血酶、佛波酯和钙离子载体的刺激可迅速上调质膜P-选择素表达，缺氧/再氧化或氧自由基也可诱导其表达。P-选择素和E-选择素在正常生理条件下的血管内皮上的表达量较低且可低至零，而在炎症条件下则在几分钟内快速上调。

P-选择素糖蛋白配体1(P Selectin Glycoprotein Ligand 1，简称PSGL-1)也称为CD162，对应氨基酸为SELPLG，由两个120kD同源唾液酸化粘蛋白通过二硫键连接而成。PSGL-1亚基合成后全长 412个氨基酸，合成后切除1-17信号肽(Signal peptide)序列，再经过加工切除18-41前肽(Propeptide)序列，最终成为成熟蛋白。研究发现，PSGL-1能结合所有的选择素包括P-选择素，E-选择素(E-Selectin)以及L-选择素(L-Selectin)招募趋化因子，激活整合素进而调控T细胞。PSGL-1亚基的糖基化复杂多样，须经唾液酸化，海藻糖基化，硫酸化修饰后才能与P-选择素等呈Ca2+依赖性结合。PSGL-1的N-末端糖基化差异形成多种PSGL-1同工型，对L-或E-选择素表现出不同的亲和力。

PSGL-1作为一种细胞表面粘附分子，在嗜中性粒细胞，自然杀伤细胞，单核细胞，树突状细胞、 T及B淋巴细胞，及一些CD34+干细胞中表达，在分化早期的血小板表面也有丰富表达。PSGL-1表达量在炎症条件下快速升高，通过与血管内皮细胞表面的L-/E-选择素结合而诱导白细胞在血管内皮细胞上滚动和栓系，并介导白细胞渗入或转移入炎症组织中。由于PSGL-1介导白细胞在炎症部位的病理性募集，故PSGL-1抗体或阻遏物成为潜在的抗炎药物候选。

目前尚未见临床可用的PSGL-1抗体药物。正在临床II期试验中针对PSGL-1的抗体药物： Neihulizumab和SelK-2，所对应的适应症分别为I型糖尿病、移植物抗宿主病、银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和静脉血栓栓塞、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩病。这些病症全部都与PSGL-1 介导白细胞的血管内滚动或栓系及募集到炎症部位有关系。已在170例患者中验证了概念和安全性的临床证明，目前正在开展多剂量试验对其进行研究。

另外，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞上高表达的粘附分子PSGL-1，三生制药与Verseau Therapeutics,Inc联合开发的PSGL-1抗体-VTX-0811，可将巨噬细胞重新编程为促炎状态，激活T细胞并吸引其他免疫细胞协同产生强大的抗肿瘤效应。在对PD-1有响应和无响应的肿瘤中，VTX-0811 均表现出比当前免疫治疗更强的炎症反应。

因此，针对PSGL-1这一重要的靶点，亟待开发具有更强阻断效应，抑制炎症反应的候选抗体。

发明内容

本说明书实施例提供一种靶向PSGL-1蛋白方法、装置、设备和计算机可读介质，以提供一种具有更强阻断效应，抑制炎症反应的候选抗体。

为解决上述技术问题，本说明书实施例是这样实现的：

本说明书实施例提供了一种靶向人PSGL-1的抗体，包含轻链和重链，其中：所述轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，所述重链包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；或者，所述轻链包含SEQ ID NO:9 的氨基酸序列的，所述重链包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。