[发明专利]PRMT5抑制剂在制备治疗冠状病毒感染所引起的疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及生物技术、生物医药领域，具体涉及PRMT5特异性抑制剂在预防冠状病毒感染中的应用。更具体地，本发明提供了PRMT5抑制剂和/或ACE2蛋白的基因编辑试剂及其组成的药物组合物在制备预防冠状病毒感染/治疗冠状病毒感染所引起的疾病的产品中的应用。优选地，所述冠状病毒包括2019新型冠状病毒。

技术领域

本发明涉及生物技术、生物医药领域，具体涉及PRMT5特异性抑制剂在预防冠状病毒感染中的应用。

背景技术

从2019年11月到现在，新冠疫情愈演愈烈，全球确诊病理已超过2亿，死亡病例已超过425万。SARS-CoV-2病毒主要通过和人的ACE2结合来感染人体。许多研究报道：SARS-CoV2通过Spike1（新冠棘突蛋白）的受体结合域（RBD）和ACE2结合，从而感染人体。

随着SARS-CoV2疫情传播，越来越多的SARS-CoV2病毒突变株被报道。例如南非变种（Beta变体）和印度变种（Delta变体）。这些突变病毒株一方面使病毒传播速度变得更快，另一方面使疫苗的防护能力不断降低。例如，印度变体以及被报道能够使传播速度增加几倍，使现有疫苗的防御能力降低多少倍。因此，开发出能够阻止新冠病毒感染人体的特效药，显得尤为重要。

精氨酸甲基转移酶（Protein Arginine Methyltransferases，PRMTs）是一类能够对组蛋白和非组蛋白精氨酸残基进行甲基化修饰的酶。蛋白的精氨酸甲基化修饰是一种非常重要的翻译后修饰类型。PRMTs能够催化来自S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的甲基基团转移到精氨酸胍基的氮原子上，可以形成三种类型的精氨酸甲基化修饰：单甲基化（monomethyl-arginine，MMA）、非对称性二甲基化（asymmetricdimethyl-arginine，ADMA）和对称性二甲基化（symmetricdimethyl-arginine，SDMA）。根据PRMTs催化形成甲基化产物类型的不同，将目前在哺乳动物细胞中发现的9种PRMTs分成三类：第I类，PRMTs催化形成MMA和ADMA，包括PRMT1-4、PRMT6和PRMT8；第II类，PRMTs催化形成MMA和SDMA，包括PRMT5和PRMT9；第III类，PRMTs催化形成MMA，目前PRMT7是这一类的唯一成员。我们近期一系列的研究发现：组蛋白和非组蛋白的精氨酸甲基化修饰，能够影响基因的转录调控，底物蛋白的稳定性以及甲基转移酶的酶活性。在癌症发展和转移、细胞衰老和凋亡等多种过程中均有重要作用。

发明内容

本发明人通过实验证明：PRMT5介导的ACE2的对称性二精氨酸甲基化修饰（SDMA）在新冠病毒感染人体过程中发挥着至关重要的作用，PRMT5催化ACE2-R671-SDMA修饰，能够促进RBD-ACE2的结合；而且还发现PRMT5的特异性抑制剂GSK3326595能够明显抑制SARS-CoV-2印度变体（Delta）和南非变体（Beta）新冠突变病毒的S1蛋白与ACE2的结合，最后通过假病毒进行模拟感染实验也发现：ACE2-R671-SDMA修饰能够增强假病毒感染细胞；过表达PRMT5能够增强假病毒感染细胞；PRMT5特异性抑制剂GSK3326595能够明显抑制假病毒感染细胞。

由上述实验结果可以得出结论：PRMT5对ACE2-R671的SDMA修饰对新冠病毒感染人体是必须的。GSK3326595【Pemrametostat（GSK3326595，EPZ015938）】作为一种具有口服活性的PRMT5的特异抑制剂，非常有潜力成为抑制新冠病毒（特别是Delta突变株）感染人体的特效药。

产品-药物组合物

一方面本发明提供了一种预防冠状病毒感染和/或治疗冠状病毒感染所引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含抑制ACE2蛋白发生修饰的试剂。

所述抑制ACE2蛋白发生修饰的试剂包括抑制ACE2蛋白发生甲基化修饰、糖基化修饰的试剂；

优选地，所述抑制ACE2蛋白发生甲基化修饰的试剂是抑制ACE2蛋白的R671位点发生甲基化修饰的试剂；