[发明专利]PCDHGB1突变在预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用

说明书

本发明涉及PCDHGB1突变在预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性，以及预测肺腺癌患者肿瘤突变负荷、PD‑L1表达量、DNA错配修复通路基因突变和肿瘤内CD8⁺T细胞浸润程度中的应用。

技术领域

本发明涉及分子诊断领域，具体涉及PCDHGB1突变在预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用。

背景技术

近年来，基于PD-1/PD-L1、CTLA-4等新兴的免疫检查点抑制剂(Immunecheckpoint inhibitors,ICIs)的治疗方案在多种实体瘤得到了广泛的研究，并已进入非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗。非小细胞肺癌中，大约55％为肺腺癌。尽管免疫检查点抑制剂效果不错，但整体客观缓解率(ORR)依然只有20％左右，因此开发合适的生物标志物，精确筛选更多免疫治疗获益人群，是未来肿瘤免疫治疗发展亟待解决的关键问题。

基于免疫组织化学染色检测肿瘤PD-L1表达是目前免疫治疗应用最为广泛的生物标志物。在某些肿瘤类型，如肺腺癌，PD-L1的表达可以作为抗PD-1/PD-L1治疗反应的预测标志物。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，虽然PD-L1阴性患者整体有效率更低，但持续缓解时间不逊于PD-L1阳性的患者。并且，PD-L1的检测标准依然存在诸多争议，而且PD-L1在肿瘤的不同的解剖以及随着治疗的进展都会发生改变。

肿瘤突变负荷(TMB)已证明与多种肿瘤类型包括黑色素瘤，肺腺癌和膀胱癌的免疫检查点抑制剂的治疗疗效相关。不过TMB作为预测因子的应用仍面临一些问题，比如高TMB患者能从免疫治疗中获益，但有研究表明无论TMB的高或低，帕博利珠单抗联合化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗中均显示出生存获益；其次，国内不同检测机构因检测产品不同及算法各异，TMB的检测尚没有标准的方法。此外，TMB阈值问题仍然是区分有效或者无效患者的难点。

研究表明对肿瘤微环境中免疫细胞，特别是CD8⁺ T细胞的浸润程度，能够预测肿瘤对免疫治疗反应的可能性，但目前缺少简便、有效的分子标志物来反映肺腺癌的免疫特征。另外，近期研究表明，DNA错配修复(DDR)通路基因突变，导致癌细胞中DNA损伤的增加和DNA修复能力的降低，这能提高免疫治疗的有效性。然而，DDR通路涉及基因众多，目前缺少简便的检测方式。

越来越多的二代测序肿瘤精准治疗中研究发现，特定基因的体细胞突变可能影响肿瘤免疫功能或对免疫治疗的响应，即提示特定体细胞突变可能是潜在的免疫治疗预测因子。因此现有技术中仍然需要更高效、准确地鉴定适用于免疫检查点抑制剂治疗肺癌患者的方法和工具，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案。

本发明首先提供一种PCDHGB1突变检测剂在制备用于预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的试剂盒中的应用。

在一些实施方式中，所述PCDHGB1突变检测剂是作为唯一突变检测剂在制备用于预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的试剂盒中的应用。

本发明还提供一种PCDHGB1突变在预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用。

进一步的，上述PCDHGB1突变的存在是所述肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感的指征。

在一些优选方式中，所述PCDHGB1突变的存在是PCDHGB1突变的独立存在。

本发明还提供了一种PCDHGB1突变检测剂在制备用于预测肺腺癌患者肿瘤突变负荷程度的试剂盒中的应用；

本发明还提供一种PCDHGB1在预测肺腺癌患者肿瘤突变负荷程度中的应用。