[发明专利]一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法

说明书

本发明提供一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5‑氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4‑二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得，后将上述制备得到的5‑氨基酮戊酸酯化物的盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得，本发明采用了滴加碳酸氢钠水溶液的非常规析晶方法，可以高收率、底杂质的得到了化合物A，该方法析晶得到的化合物A产品颗粒小较易粉碎，还能有效去除有关物质，较好地解决了现有技术中存在的问题。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，尤其涉及一种5- 氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法。

背景技术

5-氨基酮戊酸是生物内源性物质，是动物血红蛋白和植物叶绿素生物合成的前体物质，广泛应用于医药领域，做为光敏剂可用于各种癌症的治疗，还可用于制作杀虫剂和除草剂等。由于5-氨基酮戊酸结构不稳定及渗透性有限，上世纪90年代起，陆续有多种酯化物成药的上市，如甲酯和乙酯等。

现有技术中，公布了一种可用于药品及农药领域的用途的5-氨基酮戊酸酯化物化合物A，该化合物由5-氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化组成，具有较好的稳定性及渗透性，可应用于医药和农药领域。

其合成路线如下式，将5-氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化而成，主要采用浓硫酸缩合，或者氯化亚砜等试剂采用常规方式进行酯化而成。

由于反应温度较高，反应调节较恶劣，以上合成方式，存在杂质较多难以纯化，化合物收率较低等问题。而该化合物成盐酸盐以后，还存在常规方法结晶，存在颗粒较大，难以粉碎的问题。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，能高收率、底杂质的得到了化合物A，解决化合物A成盐酸盐后颗粒较大，难以粉碎的问题。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备方法，包括步骤为：

低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5-氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4-二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得；

所述液体饱和链烃包括乙烷、丙烷、己烷、庚烷的一种或几种混合溶液；

所述混合溶剂中，液体饱和链烃所占重量比为20～80％；

所述低温条件是温度范围在-10—5℃；

所述丙三醇衍生物式结构为：

其中R1为甲基、乙基、丙基能够增大脂溶性的基团。

上述技术方案中，所述混合溶剂可择一用二氯甲烷或二甲基甲酰胺替代，但是，选用混合溶剂比常规使用二氯甲烷或二甲基甲酰胺提高约20％的收率，产品纯度也有较提高，并且选用混合溶剂没有降低后处理的收率。

一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，包括步骤为：

将化合物A盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得；

所述的溶剂为醇类化合物，包括甲醇、乙醇。

上述技术方案中，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5—10％(m/m)，优选4—5％；

上述技术方案中，所述烘干温度为30—60℃。