[发明专利]9-位含有丙烯酰氨基片段的-9H-嘌呤类化合物及其盐和应用

说明书

本发明公开了9‑位含有丙烯酰氨基片段的‑9H‑嘌呤类化合物及其盐和应用，属于抗癌药物技术领域。该类化合物结构新颖，具有抑制表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的活性，对于EGFR单突变的细胞HCC827和EGFR双突变(L858R/T790M)的细胞H1975均具有显著的抑制活性，可用于与EGFR突变相关的癌症的治疗，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。

技术领域

本发明属于抗癌药物技术领域，具体涉及一种9-位含有丙烯酰氨基片段的-9H-嘌呤类化合物及其盐和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期。近年来，癌症发病率约为300例/10万人，每年新发病例达400万例以上，死亡约250多万人，在治患者700万人以上。目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、药物治疗和放射治疗，其中药物治疗发挥着主要作用。因此，研究开发新的抗癌药物具有重要意义。传统的抗肿瘤药物活性强，但缺乏选择性，毒性大，患者无法长期用药。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗癌药物作用的新靶点，如表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、PI3Ks、BTK等。

在非小细胞肺癌中，约有50％的患者呈现EGFR的突变。针对这一特点，已经开发了第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼、埃克替尼、第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼，用作抗癌药物。因此，研发结构新颖、活性高的EGFR单突变或EGFR双突变(L858R/T790M)的抑制剂用于治疗EGFR突变癌症具有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种9-位含有丙烯酰氨基片段的-9H-嘌呤类化合物及其盐和应用，该类化合物结构新颖，具有显著的抑制EGFR酪氨酸激酶单突变和双突变(L858R/T790M)的活性，具有明显的外抗肿瘤活性，可应用于抗癌药物制剂的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种9-位含有丙烯酰氨基片段的-9H-嘌呤类化合物，其结构式为：

式中，A环含4-7个原子的含氮杂环；

R¹为烷氧基或卤素取代；

R²为烷氧基或取代氨基；

R³为氢或氟；

X为CH或N；

Y为NH或S。

优选地，所述的A环为氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷。

优选地，所述的9-位丙烯酰氨基片段为N-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基、N-丙烯酰基-3-吡咯烷基、N-丙烯酰基-3-哌啶基、N-丙烯酰基-4-哌啶基或N-丙烯酰基-3-氮杂环庚烷基；其中，N-丙烯酰基-3-吡咯烷基、N-丙烯酰基-3-哌啶基和N-丙烯酰基-3-氮杂环庚烷基中的手性中心为S-型。

优选地，所述的R¹为甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟或氯。

优选地，R²为2-(二甲氨基)乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-二甲氨基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)氨基或4-吗啉基。

优选地，R³为氢取代、2-氟取代、3-氟取代、4-氟取代或2,4-二氟取代。

优选地，所述化合物为如下化合物中的一种：