[发明专利]一种miRNA-138在制备治疗矽肺药物中的应用

说明书

miRNA‑138在制备治疗矽肺药物中的应用。所述治疗矽肺药物包含miRNA‑138激动剂在药学上可接受的载体的药物组合物。本发明无论在体内小鼠矽肺模型水平上还是在体外细胞水平上，上调miRNA‑138的表达均会明显抑制矽尘诱导的肺部纤维化，这提示miRNA‑138可能成为矽肺治疗的全新靶点。本发明将有助于矽肺治疗药物的研究和开发，并为其他疾病治疗药物的研制提供借鉴。

技术领域

本发明属于基因工程与生命科学领域，具体是基因治疗领域，涉及一种miRNA-138在制备治疗矽肺药物中的应用。

背景技术

矽肺(silicosis)是在生产过程中长期吸入含游离二氧化硅的粉尘引起的一种肺组织纤维化疾病，一直是我国影响面最广泛、危害最严重的职业病之一。已有证据表明，急性和慢性暴露于二氧化硅粉尘会引发巨噬细胞和肺泡上皮细胞的相继增殖，激发炎症级联反应，而后导致肺部弥漫性纤维化的发生发展，最终引起尘肺病。在生产过程中由于长期吸入游离二氧化硅粉尘(俗称矽尘)而引起的以肺部弥漫性纤维化为主的全身性疾病被称为矽肺，而矽肺是尘肺病中危害最严重的一种，它是一种不可逆转以及不可治愈的呼吸系统疾病，发病过程一般比较缓慢，发病后尽管病人不再暴露于游离二氧化硅粉尘，纤维化过程仍可继续发展。矽尘广泛分布于钻井、研磨、锤击、切割等作业场所。我国是矽肺病患者最多的国家，也是世界上矽肺负担最重的国家，从1991年至1995年共收录50多万矽肺病例，且每年新增病例6000例，死亡病例24000多例。而这个问题对小型矿场的工人来说更加严重，他们的疾病往往呈加速发展趋势。目前已有针对矽肺的治疗药物，主要集中于抗炎、抗氧化、抗纤维化等方面，如吡非尼酮、尼达尼布等，但是这些药物的临床治疗效果都不太理想，而且副作用大且费用昂贵。目前，中医药在防治肺纤维化方面也显示出一定的疗效和优势。中药治疗矽肺的方法主要包括单味中药黄芪、桔梗、姜黄、苦参素等以及一些中药汤剂和复方制剂，但也主要集中于局限的氧化/抗氧化失衡和成纤维细胞、生长因子(FGF)、TGF-β1、TNF-ɑ、白介素(IL-6)等单一细胞因子。此外，大容量肺灌洗术、健康教育配合呼吸保健操等方法也可在一定程度上稳定或控制矽肺病变的进展，进一步提高患者的肺功能、减轻症状、改善矽肺患者的生活质量。虽然目前这些药物已经积极地用于矽肺病的治疗，但尚未明确矽肺病肺纤维化发生的确切机制，这使得研发矽肺病治疗药物出现了困难，因此开展矽肺病治疗的药物筛选研究和临床新药研究是亟待解决的重大科学问题。

miRNAs是进化上高度保守的非编码RNAs，通过与靶mRNAs的3’未翻译区进行部分的互补碱基配对来调节转录后mRNAs的表达，通过翻译抑制或mRNA的失稳态导致基因沉默。越来越多的证据表明，miRNAs(是一类由内源基因编码的长度约为20-25个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控)参与了广泛的生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、转移、侵袭，甚至是化疗耐药性。此外，miRNAs的失调与多种疾病相关，包括增生性血管疾病、心脏疾病、纤维化和癌症。最近的miRNA表达研究发现，对照组和肺纤维化性肺之间有10％的miRNAs发生了显著变化。在肺纤维化的人类肺和肺纤维化的动物模型中已经研究了几种失调的miRNAs。这些失调的miRNAs可以导致固有成纤维细胞的激活和向肌成纤维细胞的分化、成纤维细胞的增殖和迁移、创伤的异常愈合和细胞外基质(ECM)的过度沉积。目前，已有研究表明，大约60％的人类基因表达受到miRNAs的调控。例如，miR–489可在肺纤维化动物模型中显著增加，抑制TGF-β1的合成。MiR-449a可通过靶向Bcl2抑制纤维化，进而调节自噬。miR-19a在纤维化的早期被下调，并被提出作为早期诊断的生物标志物。miR-21，作为一种促纤维化miRNA，它可以通过靶向Smad7来增强TGF-β信号通路，从而促进纤维化肺疾病。miR-101，作为一种抗纤维化miRNA，通过与TGF-βRI结合抑制Smad2/3信号从而抑制TGF-β诱导的肺成纤维细胞的活化。鉴于此，若能筛选出矽肺中异常表达的组织miRNAs，将其作为治疗靶标，研制出相应的治疗药物，这对我国矽肺病的治疗发展来说必将是一次有力的推动。