[发明专利]1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑(2‑硝基苄基)吡咯‑2‑甲醛的制备方法，包括以下步骤，S1、反应釜1中投入2‑硝基苯基甲醇，三乙胺和二氯甲烷，于‑5℃下搅拌反应，缓慢加入甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，然后缓慢加水，控制温度不超过25℃，搅拌均匀后静置分层；S2、收集有机相并水洗，将有机相在35℃下真空浓缩，加入N,N‑二甲基甲酰胺后再次浓缩，得2‑硝基甲基磺酸苄酯的溶液；S3、与1H‑吡咯‑2‑甲醛、金属氢氧化物或金属碳酸盐、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃和溴化盐中，搅拌反应；S4、加水，析出生成的1‑(2‑硝基苄基)吡咯‑2‑甲醛；本制备方法将三步反应以一步代替，投料量、产生的废弃物和工艺成本都降低了，反应时间也缩短了，最终产品的纯度和产量都有较大提高。

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是涉及一种1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛的制备方法。

背景技术

利西伐普坦是一种强效、非肽类、选择性血管加压素2受体拮抗剂。它通过阻断血管加压素(一种使肾脏保水的抗利尿激素)发挥作用。当机体需要在一定条件下保持水合状态时，加压素可以起到保护作用。但过量的血管加压素会使体内滞留过多的液体，起到适得其反的作用。该药尤其适用于低钠血症患者心衰的治疗。

利西伐普坦合成中的一个关键中间体是式(I)所示的1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛：

现已有几种以1-(溴甲基)-2-硝基苯(式II)和1H-吡咯-2-甲醛(式VI)为起始物料，制备1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羰基乙醛(式I)的工艺见诸报道如下：

专利US5753648报道了1-(溴甲基)-2-硝基苯(式II)和1H-吡咯-2-甲醛(式VI)，在氢化钠的DMF溶液中反应，制备1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羰基乙醛(式I)。

专利JP4153573B2报道了硝基苄溴(式II)，在无机碱(如氢氧化钠)和相转移催化剂(如四丁基溴化铵)存在下，与吡咯-2-甲醛(式VI)反应，生成1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羰基乙醛(式I)。

《杂环化学杂质》(2015),52(6),1608-1613，报道了在碳酸钾的THF溶液中，由2-硝基苄基溴(式II)和吡咯-2-甲醛(式VI)，合成利西伐普坦的方法。

利西伐普坦合成过程中的另一个关键中间体是1-(溴甲基)-2-硝基苯(式II)。已经由几个以(2-硝基苯基)甲醇(式IV)为起始物料的合成方法见诸报道如下。

《四面体快报》(2011),52(1),13-16，报道了以2-硝基苯基甲醇(式IV)为起始物，1,3,3,3-六溴-2-丙酮为溴化剂，在三苯基膦存在下，制备式(II)化合物的方法。

专利KR2018116966报道了化合物(IV)与溴化氢(HBr)反应，制备化合物(II)。而在另一引用文献，《有机化学杂志》(2020),85(20),12901-12911中，描述了以溴化琥珀酰亚胺作为溴化剂。

然而，由化合物(IV)，直接制备化合物(II)的收率不高，不能满足大规模生产。

因此，仍需要开发新的1-(2-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲醛(I)的制备工艺，以常见原料和试剂进行反应，避免使用危险或危害性反应物，如氢化衍生物或侵蚀性的溴化试剂，同时提高最终产品纯度和收率。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中的问题，提供一种1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛的制备方法，将三步反应以一步替代，投料量、产生的废弃物和工艺成本都降低了，反应时间也缩短了，操作更简洁，最终产品的纯度和产量都有较大提高。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：